釗夢(mèng)媛， 張國(guó)梁

安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 感染科， 合肥 230031

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)是指肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤，是全球第5大常見的惡性腫瘤，占腫瘤致死原因的第3位，全球每年患有肝癌的人數(shù)超過70萬，其中半數(shù)以上在中國(guó)[1-2]。PLC起病隱匿且發(fā)病迅速，常見癥狀有惡心、乏力、腹脹、腹水及黃疸等，嚴(yán)重威脅著我國(guó)人民的生活質(zhì)量。在肝癌的治療方面，西醫(yī)的首選治療是手術(shù)切除，其他還有介入、射頻消融的局部治療和化療、靶向免疫、中醫(yī)藥等綜合全身治療方法。目前中醫(yī)藥治療PLC有了長(zhǎng)足的進(jìn)展，成為臨床不可或缺的方法之一，現(xiàn)將有關(guān)進(jìn)展及治療切入點(diǎn)暨難點(diǎn)綜述如下。

1 PLC的研究現(xiàn)狀

1.1 西醫(yī)對(duì)PLC的認(rèn)識(shí) PLC可以分為膽管細(xì)胞癌、混合型肝癌及肝細(xì)胞癌三種，其中最常見的是肝細(xì)胞癌，在臨床上肝細(xì)胞癌可占PLC的85%～90%[3]。西醫(yī)認(rèn)為PLC有多種病因，在我國(guó)常見的有HBV和/或HCV感染、過度飲酒、肥胖與黃曲霉素等，其中肝炎病毒感染人體后可通過將自身的基因與宿主的DNA相互整合，使得機(jī)體的DNA受損而無法修復(fù)缺陷，進(jìn)而發(fā)展為肝癌[4]。在臨床癥狀明確的基礎(chǔ)上，西醫(yī)診斷PLC的實(shí)驗(yàn)室檢查主要為AFP、CA19-9、巖藻糖苷酶等腫瘤標(biāo)志物，其中AFP的運(yùn)用最廣泛[5]。但是Singal等[6]研究發(fā)現(xiàn)AFP在PLC的早期并不敏感，需要將多種標(biāo)志物組合使用，才能增加PLC診斷的準(zhǔn)確率。西醫(yī)常用于篩查與診斷PLC的影像學(xué)檢查有超聲、CT及MRI等，其中超聲檢查費(fèi)用低且方便快捷，有研究證明肝癌腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合超聲檢查對(duì)早期PLC的篩查具有重要意義[7]。CT和MRI對(duì)于PLC的診斷具有極高的可信度，其中MRI較優(yōu)于CT，可以發(fā)現(xiàn)CT無法顯示的肝臟病變。

1.2 中醫(yī)對(duì)PLC的認(rèn)識(shí) “原發(fā)性肝癌”這一病名屬于西醫(yī)稱謂，中醫(yī)并無肝癌一說，而臨床上多根據(jù)肝癌患者表現(xiàn)出來的癥狀，將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“肝積”“黃疸”“積聚”“脅痛”“臌脹” “癥瘕”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為PLC是由于六淫邪毒、七情怫郁、飲食失調(diào)、宿有舊疾、臟腑受損等原因?qū)е屡K腑功能失調(diào)，氣血津液運(yùn)行失常，產(chǎn)生氣滯、血瘀、痰結(jié)、濕聚、熱毒等病理變化，相互糾結(jié)，蘊(yùn)結(jié)于臟腑，日久積滯而成的一類惡性疾病。

在臨床實(shí)踐中，眾醫(yī)家對(duì)肝癌的病因病機(jī)有著自己獨(dú)到的見解。名老中醫(yī)郁仁存[8]認(rèn)為肝癌發(fā)病主要是由于正氣虧虛、外感疫毒，引發(fā)機(jī)體陰陽失衡，氣血不和，加之情志失調(diào)，肝失疏泄，氣滯血瘀，積聚于脅下，從而最終發(fā)為癌毒。吳玉生[9]認(rèn)為肝癌發(fā)病的主要病機(jī)為肝郁脾虛，痰瘀熱毒之癥也是在此基礎(chǔ)上逐漸形成的。邵夢(mèng)揚(yáng)教授[10]認(rèn)為肝癌為病，虛實(shí)錯(cuò)綜；肝癌早期氣滯、血瘀、濕阻屬實(shí)，而后期肝陰虧虛，甚則累及脾腎屬虛。康良石教授[11]提出肝癌的核心病理因素主要是毒、疲、虛，他認(rèn)為HBV屬于外來病邪中的濕熱疫毒,在此基礎(chǔ)上常有下劫腎陰、中傷脾胃、木火自播及沖任等病機(jī)演變,導(dǎo)致臟器受到損傷、瘀血熱毒痰濕膠著，諸邪蘊(yùn)煉化毒,進(jìn)而阻滯氣血經(jīng)絡(luò),加重病理變化最后形成惡性循環(huán),真氣進(jìn)一步削減。錢英教授[12]認(rèn)為肝癌的病因病機(jī)多因脾虛失于運(yùn)化導(dǎo)致久病正虛，元?dú)馓澨摚j(luò)脈不通，痰濁瘀血邪毒結(jié)聚不散，進(jìn)一步阻塞經(jīng)絡(luò)氣血運(yùn)行，影響臟腑運(yùn)化。概括其病機(jī)特點(diǎn)為“肝郁脾腎氣血虧，痰濕疫毒殘未盡”。綜上所述，肝癌的病因病機(jī)，總屬正氣虧虛，氣滯、血瘀、濕熱、痰濁等凝結(jié)所成，與肝、腎、脾等臟腑密切相關(guān)，各醫(yī)家論述側(cè)重點(diǎn)不同，但不外乎正虛邪實(shí)、內(nèi)外交爭(zhēng)。

2 PLC的治療

2.1 PLC的西醫(yī)治療 目前PLC的治療方法主要有肝移植術(shù)、手術(shù)切除、動(dòng)脈介入、射頻消融、放射療法等局部治療與全身化療、靶向治療、免疫治療及中藥的全身治療。肝移植是西醫(yī)用于治療PLC較為徹底的方法，但是由于患者身體狀況、經(jīng)濟(jì)條件、配型選擇等問題，實(shí)施難度較大，因此在臨床上常用的治療措施主要為手術(shù)切除、動(dòng)脈介入、射頻消融、放射療法、全身化療、靶向藥物、免疫及中醫(yī)藥等。

肝臟切除術(shù)在臨床上的應(yīng)用非常廣泛，能夠有效的控制早期PLC的進(jìn)程，避免癌細(xì)胞的擴(kuò)散。經(jīng)典的肝臟切除術(shù)運(yùn)用的是開腹切除法，技術(shù)成熟且操作較簡(jiǎn)單，但由于需要大面積暴露腹腔，對(duì)肝臟周圍的神經(jīng)與韌帶會(huì)造成一定的破壞，不利于患者術(shù)后恢復(fù)，近年來腹腔鏡肝臟切除術(shù)逐漸成熟，已經(jīng)成為PLC治療的常規(guī)方法。肝臟切除術(shù)應(yīng)將腫瘤最大限度的完整切除，如果無法將腫瘤完全切除，則肝癌細(xì)胞仍有復(fù)發(fā)的可能[13]。

動(dòng)脈介入及射頻消融均屬于微創(chuàng)手術(shù)，可以直接作用于患處，見效快，是近年來PLC治療領(lǐng)域的重大改變。經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)可以通過阻斷肝臟腫瘤的血供抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，對(duì)于不能進(jìn)行手術(shù)的中晚期肝癌是非常有效的治療手段，但其會(huì)對(duì)患者的肝功能造成一定的影響且需要反復(fù)進(jìn)行，容易形成側(cè)支循環(huán)或引起血管閉塞[14]。射頻消融術(shù)是將射頻針在超聲的引導(dǎo)下穿刺到肝臟的腫瘤內(nèi)，通過射頻波使腫瘤細(xì)胞凝固壞死，創(chuàng)傷小且痛苦少，適用于腫瘤數(shù)量較少且腫瘤小的患者。但消融會(huì)導(dǎo)致局部組織充血，容易引起炎癥反應(yīng)且留有殘余病灶[15]。臨床上常采用TACE與射頻消融術(shù)聯(lián)合的方案治療PLC，有研究證明TACE能夠找出射頻消融術(shù)后衛(wèi)星病灶，極大地提升PLC的治療效果，使病情緩解率提高。

放射治療在我國(guó)主要由介入科醫(yī)生進(jìn)行操作，可根據(jù)患者的具體情況及肝癌的不同程度，通過內(nèi)外兩種方式讓腫瘤接受射線，抑制腫瘤細(xì)胞，使患者由不可切除狀態(tài)轉(zhuǎn)為可進(jìn)行肝臟手術(shù)切除或移植的狀態(tài)，減輕患者痛苦[16]。PLC的常規(guī)放射治療目前包括全肝照射、全肝移動(dòng)條照射、局部照射以及局部超分割照射等。

全身化療及分子靶向藥物均屬于肝癌的全身治療，所用藥物主要包括可作用于DNA結(jié)構(gòu)的細(xì)胞毒性化療藥物及靶向藥物，在晚期PLC的治療中有著明顯成效。利用分子靶向藥物治療PLC的概念是從20世紀(jì)后期開始提出的，靶向藥物主要用于進(jìn)展期肝癌，治療效果顯著，能夠有效延長(zhǎng)進(jìn)展期肝癌患者的生命[17]。分子靶向藥物根據(jù)不同的作用靶點(diǎn)可分為腫瘤靶向藥物及免疫靶向藥物兩大類，腫瘤靶向藥物可以直接抑制癌基因和促癌信號(hào)，而免疫靶向藥物則通過封鎖免疫檢查點(diǎn)來調(diào)控人體的免疫應(yīng)答功能以對(duì)抗腫瘤。

程序性細(xì)胞死亡蛋白-1 (PD-1)是一類廣泛表達(dá)于間質(zhì)細(xì)胞及免疫細(xì)胞的調(diào)控蛋白，與其配體PDL-1結(jié)合后可抑制T淋巴細(xì)胞的免疫反應(yīng)[18]。免疫治療作為一種新興的抗腫瘤治療方案，現(xiàn)階段的研究熱點(diǎn)主要集中在以PD-1抑制劑為主的免疫靶向藥物上，通過藥物作用增強(qiáng)人體T淋巴細(xì)胞的腫瘤免疫活性，重新激活自身免疫功能來清除體內(nèi)的癌細(xì)胞[19]。

西醫(yī)常用治療方法中，除肝移植及肝臟切除外，均面臨著腫瘤復(fù)發(fā)及擴(kuò)散的難題，并伴有不同程度的肝功能損傷。因此，中醫(yī)藥辨證論治的特點(diǎn)對(duì)這方面有一定的益處。

2.2 PLC的中醫(yī)治療 辨證論治是中醫(yī)治病的基本特點(diǎn)，也是中醫(yī)治病的精髓所在。潘敏求[20]認(rèn)為脾虛是肝癌發(fā)病的根本原因，基本病因病機(jī)是“瘀、毒、虛”，治法上主要采用“健脾理氣、化瘀軟堅(jiān)、清熱解毒法”。張瑞明教授[21]認(rèn)為中醫(yī)藥在肝癌治療中以解毒散結(jié)、活血化瘀、調(diào)暢情志、扶正祛邪為基本治療法則，并配合西醫(yī)治療(肝臟切除、介入治療、免疫療法等)，能夠充分發(fā)揮中醫(yī)藥的扶正固本、增效減毒、抗瘤抑瘤作用。章永紅教授[22]認(rèn)為PLC病機(jī)之本是脾胃虧虛，主要致病因素則為濕熱、氣滯、痰瘀，因此治療上以健運(yùn)脾胃為根本，兼以清熱利濕、疏肝理氣、化痰祛瘀，佐以滋養(yǎng)肝腎陰液，并配伍解毒抗癌類中藥。孫桂芝[23]認(rèn)為治肝癌重脾胃，臨證以益氣活血軟堅(jiān)為治療大法，臨床多用補(bǔ)中益氣湯、黃芪建中湯、歸脾湯、四君子湯、六君子湯等方藥加減補(bǔ)益脾胃。邱佳信教授[24]認(rèn)為肝癌的發(fā)生與外感邪毒、情志郁怒、酒食不節(jié)、先天稟賦不足等因素有關(guān)。脾虛是肝癌發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)病變，根據(jù)病情的進(jìn)展出現(xiàn)不同程度的本虛標(biāo)實(shí)的狀況。治療上尤其注意健脾藥物的應(yīng)用，另外注意在健脾益氣扶正的同時(shí)，注重清熱瀉火、解毒祛瘀、軟堅(jiān)散結(jié)等祛邪藥物的運(yùn)用，使邪去則正安。同時(shí)還注重疏肝理氣藥物的運(yùn)用。劉亞嫻教授[25]根據(jù)長(zhǎng)期臨床經(jīng)驗(yàn)，將肝癌辨證分為四型: 肝郁脾虛證、氣郁血瘀證、濕熱瘀毒證、肝腎陰虛證。其中對(duì)于肝郁脾虛證治療以疏肝解郁、健脾理氣為大法，方藥以逍遙散合六君子湯化裁；對(duì)于氣郁血瘀證治療以行氣止痛、活血化瘀為大法，方藥以膈下逐瘀合旋覆花湯化裁；對(duì)于濕熱瘀毒證治療以清熱利濕、解毒逐瘀為大法，方擬茵陳蒿湯合鱉甲煎丸化裁；而對(duì)于肝腎陰虛證治療以養(yǎng)陰散結(jié)、軟堅(jiān)消結(jié)為大法，方選一貫煎化裁。

3 中醫(yī)藥治療PLC的切入點(diǎn)

由于中醫(yī)藥辨證論治的特點(diǎn)，對(duì)于PLC的治療可分為單純中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合兩種模式，中西醫(yī)結(jié)合模式中因西醫(yī)治療手段不同切入點(diǎn)可能有異，體現(xiàn)出中醫(yī)治療的靈活性。

3.1 單純中醫(yī)藥治療 明代醫(yī)家李中梓在《醫(yī)宗必讀》指出：“初者，病邪初起，正氣尚強(qiáng)，邪氣尚淺，則任受攻；中者，受病漸久，邪氣較深，正氣較弱，任受且攻且補(bǔ)；末者，病魔經(jīng)久，邪氣侵凌，正氣消殘，則任受補(bǔ)。”單純中醫(yī)藥治療PLC時(shí)，常從傳變的角度出發(fā)，以臨床表現(xiàn)及病機(jī)為切入點(diǎn)，將其分為早、中、晚三個(gè)不同時(shí)期，然后根據(jù)各時(shí)期的特點(diǎn)辨證論治。

早期為肝癌發(fā)病初期，患者無明顯表現(xiàn)或僅有輕度不適，正氣盛, 多實(shí)多瘀；中期病情進(jìn)一步發(fā)展，患者有明顯的腹部不適、惡心、乏力或輕度黃疸等癥狀，有手術(shù)或介入指征或肝癌術(shù)后，此期患者體內(nèi)邪氣漸盛，正氣逐漸虧虛；晚期病情危重，患者出現(xiàn)嚴(yán)重黃疸、腹水甚則發(fā)生轉(zhuǎn)移，機(jī)體極度虛弱，邪氣盛、正氣大虛[26]。

熊焰教授[27]根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)出“消補(bǔ)合用”的思想治療PLC，根據(jù)早中晚不同時(shí)期的特點(diǎn)在選方用藥時(shí)處理好“消法”與“補(bǔ)法”之間的關(guān)系。PLC早期，患者以實(shí)證居多，應(yīng)以“消法”為主，多用通利散結(jié)之品；中期病邪入里、虛實(shí)夾雜，治以“消補(bǔ)兼施”；晚期正氣損耗嚴(yán)重，因此以“補(bǔ)法”為主，扶助正氣。王靈臺(tái)[28]以“消、平、補(bǔ)”三法治療PLC早、中、晚三期，早期患者多為熱毒內(nèi)結(jié)，治療應(yīng)以“消”為重點(diǎn)；中期則見脾虛瘀阻，治療以“平”為指導(dǎo)思想；晚期多見脾腎兩虛，治療應(yīng)以“補(bǔ)”為重點(diǎn)。周岱翰教授[29]臨證時(shí)總結(jié)出了PLC分早中晚三期常見證型與治療思路，早期多見肝熱血瘀證，治以清肝解毒、祛瘀消瘤為重，清肝解毒藥用半枝蓮、白花蛇舌草、重樓、梔子、大黃、羚羊角、牛黃等，祛瘀消瘤用土鱉蟲、桃仁、莪術(shù)、丹參、蜈蚣、全蝎等；中期多為肝盛脾虛證，治以清肝健脾為主，常選黨參、生曬參、白術(shù)、茯苓、薏苡仁等；晚期常為肝腎陰虛證，著重滋養(yǎng)肝腎，育陰培本，常選女貞子、山萸肉、墨旱蓮、生地黃、白芍、西洋參、麥冬等。

雖側(cè)重點(diǎn)不同，但各醫(yī)家均認(rèn)為在分期辨證治療PLC時(shí)早期應(yīng)以祛邪為主、兼顧扶助正氣，中期祛邪扶正并用，晚期以扶正為主、兼以祛邪。

3.2 與西醫(yī)聯(lián)合治療

在PLC的治療上，中醫(yī)與西醫(yī)各自都有一定的優(yōu)勢(shì)，但單純一種方法無法有效的抑制腫瘤的發(fā)展，因此與西醫(yī)聯(lián)合治療成為中醫(yī)治療PLC的又一切入點(diǎn)。

在臨床上，西醫(yī)能夠直觀的針對(duì)腫瘤本身進(jìn)行切除或抑制與消滅腫瘤細(xì)胞，但副作用多、易復(fù)發(fā)。中醫(yī)治療能夠扶正祛邪，提高患者身體素質(zhì)，在不同程度上增強(qiáng)西醫(yī)局部治療及手術(shù)后的療效，降低不良反應(yīng)，提高遠(yuǎn)期療效。

3.2.1 中醫(yī)聯(lián)合手術(shù)治療 手術(shù)切除是西醫(yī)治療PLC的主要手段，但是對(duì)患者自身狀況要求較高且對(duì)人體正氣的損傷較大。PLC患者在手術(shù)前采用中醫(yī)治療，能夠有效提高患者身體素質(zhì)，改善患者的肝功能。中醫(yī)認(rèn)為手術(shù)會(huì)使患者津液耗傷、正氣虛弱，因此在肝癌切除術(shù)后聯(lián)合中醫(yī)治療，補(bǔ)充患者元?dú)?，減少機(jī)體損耗，能夠明顯減少手術(shù)并發(fā)癥，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)[30]?；仡櫺躁?duì)列研究證實(shí)[31]，在肝癌術(shù)后堅(jiān)持服用具有扶正軟堅(jiān)散結(jié)效果中藥的患者,術(shù)后并發(fā)癥明顯少于較未服用者,腫瘤復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率也大幅降低，術(shù)后生存時(shí)間長(zhǎng)，生活質(zhì)量高。

3.2.2 中醫(yī)聯(lián)合介入治療 TACE是臨床上最常用的介入治療手段，雖然能夠有效治療PLC，但容易出現(xiàn)介入栓塞綜合征等副作用。中醫(yī)治療能夠有效減輕TACE術(shù)后患者的痛苦，降低副作用的發(fā)生率，并且能夠提高患者對(duì)TACE所使用藥物的敏感度，使介入達(dá)到更好的效果[32]。介入治療中醫(yī)上可視為一種攻伐手段，易造成患者肝氣不舒、脾胃受損、局部有邪毒瘀滯，因此臨床上常以疏肝解郁、健脾養(yǎng)胃和化瘀解毒的中藥與TACE聯(lián)合的方法治療PLC。有研究[33]證明，具有健脾養(yǎng)胃、補(bǔ)腎益氣等效果的中藥能夠明顯減少TACE術(shù)后并發(fā)癥的產(chǎn)生，提高治療效果。陳楊等[34]在其回顧性隊(duì)列研究中用中醫(yī)藥治療作為暴露因素，將TACE術(shù)后的患者分為高、中、低三個(gè)暴露組，結(jié)果顯示暴露程度越高即接受中醫(yī)藥治療程度越高，患者的生存率越高，中醫(yī)藥治療明顯提高了TACE術(shù)后患者的生存時(shí)間和生活質(zhì)量。

3.2.3 中醫(yī)聯(lián)合射頻消融術(shù) 射頻消融術(shù)是PLC患者無法進(jìn)行手術(shù)時(shí)常用的治療方法之一，能夠有效縮小腫瘤的體積，效果顯著。但部分臨床病例[35]證明，射頻消融術(shù)會(huì)對(duì)部分肝臟組織造成損害并影響肝功能。有醫(yī)家認(rèn)為射頻消融術(shù)后的中醫(yī)病理變化主要是因?yàn)楦闻K及膽道受到了熱損傷，肝氣不舒，膽汁排泄不暢，患者體內(nèi)瘀熱火毒聚集，應(yīng)使用利膽湯清熱解毒、疏肝利膽，可取得較好的臨床療效。射頻消融術(shù)在臨床上普遍適用于小肝癌，對(duì)于大于7 cm的肝癌則會(huì)面臨腫瘤殘余及復(fù)發(fā)的問題。臨床研究[36]證明，加味四君子湯聯(lián)合射頻消融術(shù)能夠使患者的免疫力得到明顯提高，有效減少殘存的瘤體并降低肝癌復(fù)發(fā)率。

3.2.4 中醫(yī)聯(lián)合放射療法 放射療法在有效治療PLC的同時(shí)也會(huì)對(duì)正常的細(xì)胞造成一定的損傷，導(dǎo)致皮膚灼傷、放射性肝損傷、放射性胃腸損傷等[37]。中醫(yī)藥與放射療法聯(lián)合治療，能夠減少放療對(duì)患者造成的副作用，增強(qiáng)肝臟對(duì)放療的敏感性，改善患者的身體狀況。安鵬等[38]通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了黃芩素可以通過上調(diào)抑癌基因P53并下調(diào)促癌基因VEGF，增強(qiáng)肝癌細(xì)胞對(duì)放療的敏感性。中醫(yī)認(rèn)為放療的射線屬于外來的熱毒邪氣，會(huì)導(dǎo)致患者體內(nèi)的正氣虧虛、津液耗傷、陰虧血滯。在石相如等[39]臨床研究中，放療后使用益氣活血中藥治療的患者與未使用者進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果表明益氣活血的中藥可有效改善患者肝臟微循環(huán)，中西醫(yī)聯(lián)合治療效果顯著優(yōu)于單純放療。

3.2.5 中醫(yī)聯(lián)合全身化療方法 化療屬于全身治療，雖然能有效控制肝癌細(xì)胞，但是會(huì)引起惡心嘔吐、腹瀉、貧血、全身不適等多種副作用。中醫(yī)治療可在化療前增強(qiáng)患者體質(zhì)，扶助正氣，如八珍湯等補(bǔ)益劑可以減少化療對(duì)患者身體的損傷。在化療期間聯(lián)合中藥治療，能夠減少化療后的不良反應(yīng)，中西醫(yī)協(xié)同抑制癌細(xì)胞。膈下逐淤湯[40]與龍膽瀉肝湯[41]均已經(jīng)通過臨床試驗(yàn)證明了與FOLFOX4化療方案聯(lián)合后可以有效減輕患者的化療副作用，改善肝功能。趙華[42]在研究中將采用雷替曲塞和奧沙利鉑治療的患者作為對(duì)照組，觀察組的患者在此基礎(chǔ)上增加了四君子湯治療，兩個(gè)化療周期后，觀察組患者的NK細(xì)胞、CD3+T淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞等指標(biāo)以及化療后不良反應(yīng)的緩解率均明顯高于對(duì)照組，證明了四君子湯可有效改善患者的免疫功能，可與化療藥物協(xié)同增效治療肝癌。

3.2.6 中醫(yī)聯(lián)合靶向、免疫療法 靶向藥物可有效抑制腫瘤細(xì)胞的生成，索拉非尼是臨床上用于治療晚期PLC的主要分子靶向藥物。唐亦非等[43]在臨床研究中將113例晚期PLC患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，對(duì)照組采用口服甲苯磺酸索拉非尼片治療，治療組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合口服槐耳顆粒治療，兩個(gè)月后，治療組患者的AFP、VEGF和Alb水平及不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于對(duì)照組，證明了槐耳顆粒能夠有效增強(qiáng)索拉非尼的療效。劉姣萍等[44]依據(jù)腫瘤血管學(xué)理論與中醫(yī)“象思維”聯(lián)合創(chuàng)立的“清火通絡(luò)方”能夠有效減輕索拉非尼在臨床應(yīng)用時(shí)產(chǎn)生的不良反應(yīng)，改善患者的肝功能。中藥聯(lián)合免疫療法能夠有效增強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答，延長(zhǎng)患者生命。有研究證明[45]健脾理氣抑瘤方與細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞聯(lián)合療法可以通過下調(diào)Bcl-xL表達(dá)并上調(diào)P53表達(dá)來發(fā)揮協(xié)同作用，延緩PLC的進(jìn)展。

3.3 常用于治療的PLC中成藥(包括靜脈注射劑藥物)

中成藥是以中藥材為原料加工制成的中藥制劑，包含顆粒劑、丸劑、注射劑等多種形式，在保留中藥有效成分的同時(shí)增加了藥物攜帶的便捷性及使用的多樣性，在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。通過中成藥的顆粒劑、注射劑等形式治療PLC，拓寬了中醫(yī)藥的使用途徑及作用方式，是中醫(yī)藥治療PLC極具創(chuàng)新的切入點(diǎn)。

槐耳顆粒具有扶正固本，活血消癥的功效，是治療PLC的常用藥，有回顧性研究[46]分析了801例乙型肝炎相關(guān)PLC患者，其中服用槐耳顆粒的患者在生存時(shí)長(zhǎng)、生活質(zhì)量等方面遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于未服用患者。同時(shí)槐耳顆粒還可以用于PLC局部手術(shù)后的序貫治療，能夠明顯減低患者的術(shù)后不良反應(yīng)[47]。華蟾素膠囊是以蟾衣為原料制成的中成藥，已被證實(shí)具有抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫力等功效[48-49]。沈天白等[50]在研究中對(duì)比了華蟾素膠囊與水飛薊賓甲胺片用于治療PLC的效果，結(jié)果顯示患者在服用了華蟾素膠囊后，ALT、AST等指標(biāo)較治療前有明顯下降，且卡氏評(píng)分及細(xì)胞免疫功能均優(yōu)于服用水飛薊賓甲胺片的患者。由此證明華蟾素膠囊能夠有效地保護(hù)肝臟細(xì)胞，抑制肝癌發(fā)展。

中藥注射劑是中醫(yī)藥治療的一大創(chuàng)新，打破了傳統(tǒng)中醫(yī)治病的形式，通過注射、灌注等形式直接將中藥注射進(jìn)患者體內(nèi)，藥物起效更加迅速且避免了對(duì)患者腸胃的刺激。臨床上常用于治療PLC的中藥注射劑有鴉膽子油乳注射液、康艾注射液、復(fù)方苦參注射液等。鴉膽子油乳注射液以鴉膽子油為主要成分，可以通過破壞腫瘤細(xì)胞的線粒體和細(xì)胞膜來發(fā)揮抗腫瘤的作用。李欣依等[51]在臨床上將鴉膽子油乳注射液聯(lián)合碘油用于肝動(dòng)脈介入栓塞治療晚期PLC患者，安全可靠、副作用小，取得了理想的臨床效果?？蛋⑸湟河扇藚ⅰⅫS芪、苦參組成，具有益氣扶正、增強(qiáng)機(jī)體免疫力的功效。李琳慧等[52]在臨床試驗(yàn)中將80例PLC患者均分為兩組，對(duì)照組采用常規(guī)TACE治療，觀察組采用TACE聯(lián)合康艾注射液治療，對(duì)比兩組患者TACE手術(shù)前后NK細(xì)胞及CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞等指標(biāo)的變化，結(jié)果顯示觀察組術(shù)后免疫指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組，康艾注射液能夠有效地保護(hù)PLC患者的免疫功能，增強(qiáng)體質(zhì)。復(fù)方苦參注射液由苦參、白土苓組成，具有散結(jié)止痛、清熱解毒的功效，在臨床上廣泛用于PLC早中期的輔助性治療，具有很好的減輕癌痛及抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的功效。有臨床試驗(yàn)[53]對(duì)比證明，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合還原型谷胱甘肽的方案在緩解PLC患者癌性疼痛及改善肝功能等方面優(yōu)于單純使用還原型谷胱甘肽。

4 中醫(yī)藥治療PLC的難點(diǎn)

4.1 臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)難以統(tǒng)一 中醫(yī)藥治療PLC有著費(fèi)用低、副作用小、患者生存期長(zhǎng)等特點(diǎn)，但是目前中醫(yī)藥治療PLC的臨床療效仍然未能被國(guó)內(nèi)外所接受和認(rèn)可，其大部分的原因在于中醫(yī)藥治療PLC的臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)難以達(dá)到統(tǒng)一。

目前中醫(yī)治療PLC臨床療效評(píng)價(jià)方法依舊沿用2012年發(fā)布的《肝癌中醫(yī)臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(草案)》[54]中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，其中將PLC治療后的近期療效與遠(yuǎn)期療效分別規(guī)定了評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，但以生存期為標(biāo)準(zhǔn)的遠(yuǎn)期療效未占據(jù)主要地位。近期療效的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)采用了直接觀察瘤體變化與中醫(yī)癥狀分級(jí)量化積分表結(jié)合的模式，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中指標(biāo)較多且采用百分制評(píng)分，易造成結(jié)果的偏差。近年來中醫(yī)界對(duì)中醫(yī)治療腫瘤的臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的思考從未停止，劉昕燁等[55]認(rèn)為應(yīng)將中醫(yī)與西醫(yī)的臨床理論進(jìn)行統(tǒng)一，將中醫(yī)證候的內(nèi)容融入西醫(yī)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)中，運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)的方法表達(dá)。劉建平[56]提出了實(shí)驗(yàn)定量與社會(huì)學(xué)定性研究相結(jié)合的綜合評(píng)價(jià)模式，多方面、分階段的對(duì)中醫(yī)臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。

無論何種評(píng)定方法，均將中醫(yī)證型作為重要參考指標(biāo)，但是中醫(yī)藥對(duì)于PLC患者進(jìn)行辨病辨證時(shí)，證型及證候的判斷均以主觀指標(biāo)為依據(jù)，很難進(jìn)行系統(tǒng)化的界定。PLC的臨床癥狀辨證分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)尚未完全統(tǒng)一，無法與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)接軌，這是妨礙中醫(yī)藥治療PLC廣泛開展的一大難點(diǎn)。

4.2 進(jìn)一步提高臨床療效，達(dá)到“帶瘤生存” 傳統(tǒng)的PLC治療是以“無瘤生存”為理念的，即通過移植、切除、介入與放化療等手段盡可能的消除患者體內(nèi)的肝臟腫瘤。然而 “無瘤生存”并無法真正做到將肝臟腫瘤細(xì)胞完全消除，反而面臨著轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)患者的身體也會(huì)因?yàn)橹委煻艿絼?chuàng)傷，生存質(zhì)量下降。中醫(yī)“帶瘤生存”理念表達(dá)的是一種“陰陽平衡”的狀態(tài)[57]，主要是針對(duì)無法進(jìn)行手術(shù)切除或放化療等西醫(yī)治療的患者，即明確肝臟腫瘤無法消除的基礎(chǔ)上，盡力延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，已經(jīng)成為了臨床上治療PLC的新目標(biāo)。然而如何進(jìn)一步提高中醫(yī)治療的臨床療效，在肝臟腫瘤無法消除的前提下延長(zhǎng)患者的生命并保證患者生存質(zhì)量，是中醫(yī)藥治療PLC的一大挑戰(zhàn)。

劉偉勝教授[58]在治療中晚期PLC患者時(shí)，主張保證患者生活質(zhì)量，反對(duì)攻伐太過影響正氣。常在穩(wěn)定肝臟腫瘤的基礎(chǔ)上，對(duì)癥選方用藥，實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量“帶瘤生存”。中醫(yī)針灸療法以平衡陰陽為指導(dǎo)思想，可以通過固護(hù)正氣幫助患者重新激活機(jī)體，從而穩(wěn)定腫瘤狀態(tài)，有效實(shí)現(xiàn)“帶瘤生存”[59]。

以“帶瘤生存”為目的的中醫(yī)治療，不再強(qiáng)調(diào)對(duì)病邪的攻擊，應(yīng)將重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到提高患者自身?xiàng)l件，固本調(diào)元、維護(hù)正氣等方面。能否找到正確的治療目的與思路，從而選擇合適的方藥或輔助使用針刺、艾灸等方法來提高臨床治療效果，對(duì)中醫(yī)藥治療PLC提出了新的難題。

4.3 延緩腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移 PLC術(shù)后復(fù)發(fā)率極高，有研究[60]證實(shí)肝癌術(shù)后5年內(nèi)的復(fù)發(fā)率可以達(dá)到77%，而西醫(yī)治療復(fù)發(fā)后肝癌的手段對(duì)患者身體傷害極大，如何運(yùn)用中醫(yī)藥延緩腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，成為中醫(yī)藥治療PLC面臨的直接難題。

在延緩腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的問題上，中醫(yī)藥相關(guān)的臨床及實(shí)驗(yàn)研究都取得了一定進(jìn)展。何津等[61]在臨床試驗(yàn)中對(duì)196例PLC切除術(shù)后的患者進(jìn)行分組對(duì)照試驗(yàn)，使用中藥制劑復(fù)方苦參液治療的患者術(shù)后2年內(nèi)的復(fù)發(fā)率明顯低于未使用者。在鐘崇等[62]實(shí)驗(yàn)中，160例肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的患者被隨機(jī)分為兩組，僅使用TACE治療的患者為對(duì)照組，TACE聯(lián)合健脾化瘀中藥治療的患者為治療組。隨訪5年發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組在第1、3、5年中的生存率明顯小于治療組，生活質(zhì)量也較差。由此證明健脾化瘀的中藥能夠有效防止肝癌的復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。楊靜波等[63]在研究中發(fā)現(xiàn)苦參堿與氧化苦參堿均可使SMMC-7721肝癌細(xì)胞的凋亡率和增殖抑制率得到一定程度的增加，且苦參堿對(duì)SMMC-7721肝癌細(xì)胞的影響明顯強(qiáng)于氧化苦參堿。中藥白花蛇舌草也被研究證明能夠抑制IL-6/STAT3信號(hào)通路的HMA成分，可促使肝癌HepG2細(xì)胞消亡[64]。

中醫(yī)藥在延緩腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移方面已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，但是中醫(yī)藥的臨床應(yīng)用有限，且由于現(xiàn)實(shí)條件的限制，極少有實(shí)驗(yàn)可以證明中醫(yī)藥在5年甚至10年后對(duì)肝臟腫瘤的抑制效果，因此在后續(xù)研究中應(yīng)著重解決中醫(yī)藥的臨床實(shí)踐及長(zhǎng)時(shí)間觀察的難題。

5 結(jié)語

中醫(yī)藥治療PLC的研究取得了顯著的進(jìn)展,在減輕患者臨床癥狀，減輕放化療的毒性反應(yīng)，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，提高生存質(zhì)量等方面有著其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。同時(shí)中西醫(yī)聯(lián)合治療也在不斷的研究和廣泛應(yīng)用中,為治療PLC提供了多種選擇，成為PLC治療中不可或缺的方法之一。但仍有亟須解決的一線問題:(1)規(guī)范PLC的中醫(yī)臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)是下一步研究的重點(diǎn)；(2)轉(zhuǎn)變治療思想，以“帶瘤生存”為目的，提高臨床療效，延長(zhǎng)生存周期；(3)加強(qiáng)中醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)及臨床研究，如何更有效的延緩腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，值得進(jìn)一步探討。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：釗夢(mèng)媛負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集，資料分析，論文撰寫；張國(guó)梁負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。