周麟，吳作天，王高華，肖玲，王惠玲

抑郁癥以情緒低落、快感缺乏、興趣減退為主要特征，發(fā)病率高，給個人、家庭、社會帶來沉重負擔。全球疾病負擔研究數據顯示抑郁癥已成為非致命性神經精神疾病中最嚴重的疾病負擔，預測到2030年將在所有疾病負擔中排名前三[1]。抑郁癥的防治工作是人口與健康領域亟需解決的重大問題，闡明其病因和發(fā)病機制以及尋找有效的治療措施具有重大意義。

早期生活經驗在心理發(fā)展中起著重要作用。在兒童早期發(fā)育階段，父母不同程度的忽視與虐待影響了兒童的神經發(fā)育過程，使其成年后患抑郁癥的風險增加[2]。研究發(fā)現嬰幼兒時期發(fā)生不良事件會阻礙神經發(fā)育及成熟，導致永久性腦損傷和精神疾病(如抑郁癥、焦慮癥等)[3-4]。在嚙齒動物中也發(fā)現，幼崽未斷奶時期經歷的密切母性護理行為對其正常的神經發(fā)育起著重要作用，且長時間的母嬰分離阻礙幼崽的神經發(fā)育過程，使幼崽在成年后對應激的敏感性增加，從而增加其罹患抑郁癥的風險。本文對國內外實驗室在這方面的一些工作進行綜述。

1 母嬰分離后的行為改變

哺乳動物在哺乳過程中，母親通常會將幼崽放置在自己的身體下方，使他們附著在乳頭上進食，這種哺乳方式稱為筑巢式哺乳。除哺乳外，母親還通過舔毛、拱背、梳理等方式給予幼崽觸覺刺激，這種母嬰接觸及哺乳有助于維持幼崽正常的心率及大腦功能、結構[5]。

嚙齒動物早期母嬰關系的改變會對日后子代的行為及神經內分泌產生長期影響。研究者為了模擬母嬰分離，常將幼崽從母親的籠子中取出并放置在單獨的籠子中隔離，每天反復操作直至子代斷奶，其中根據分離時間的不同，將母嬰分離分為短暫分離和長時間分離[6]。母嬰分離后，分離的幼崽心率降低，而母親筑巢時間變短、筑巢行為變頻繁，對幼崽舔毛、拱背等密切接觸增加。長時間分離的子代成年后，發(fā)現其在礦場實驗中表現為探索性行為降低，焦慮樣行為增加，如曠場中排尿和排便增加；在孔板試驗中也出現相應的探索性行為降低[7-8]。因此，長時間分離的子代未接受足量的觸覺刺激，成年后抑郁樣行為及焦慮樣行為增加，這表明長時間中斷子代與母親的接觸會對子代的神經發(fā)育產生負面影響[9]。

2 母嬰分離后下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)的改變

母嬰接觸及哺乳過程能減少HPA軸應激反應。嚙齒動物幼年時期接受刺激會產生較低的腎上腺皮質反應，這種反應能夠使動物在成年期接受刺激時引起強烈的反應[10]。早期母嬰分離的處理對HPA軸應激反應的長期影響是不同的，其差別主要取決于母體分離的持續(xù)時間，其中較長時間的分離對發(fā)育中的動物有害。與未經歷母嬰分離的子鼠相比，分離15 min的子鼠在成年接受應激時，對壓力的反應減弱，HPA軸激活降低，這些效應被證實與促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)基因表達改變有關，特別是中央杏仁核藍斑系統(tǒng)CRH基因表達。而早期分離180～360 min的子鼠，成年接受應激刺激時血漿促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)和腎上腺皮質激素(adrenocortical hormones，CORT)表達顯著增加，較長的分離時間也會導致海馬和下丘腦糖皮質激素受體結合減少[11-12]。

大鼠研究中發(fā)現，母親的行為改變會影響幼鼠對應激的HPA軸反應。母親在幼鼠出生后10 d內對其舔毛、梳理次數增多時，幼崽成年接受束縛應激后表現出血漿ACTH和CORT降低，下丘腦CRH mRNA水平降低，海馬糖皮質激素受體mRNA表達增加，糖皮質激素的負反饋敏感性增強[13]。這表明在大鼠中母體的行為改變是介導子代HPA軸發(fā)育的關鍵影響因素之一，而子代HPA軸發(fā)育的改變或許是其成年后對應激反應的敏感性增加的重要因素，這種敏感性增加參與了抑郁癥的發(fā)生發(fā)展，使子代在接受應激后的抑郁樣行為增加。

3 母嬰分離的神經可塑性機制

神經可塑性機制是近年來病理研究的熱點。神經可塑性是機體在整個生命周期中對環(huán)境改變產生的適應性反應，包括神經元的重新連接和突觸的神經化學重排。海馬在認知、情感調控等方面發(fā)揮極為重要的作用，是神經可塑性改變的重要部位，也是介導應激反應最重要的腦部結構之一。在動物的抑郁模型中發(fā)現海馬組織存在不對稱損傷，包括海馬體積減少、神經元及神經膠質細胞減少、神經元軸突及樹突退縮等。

微管動態(tài)性是抑郁癥神經可塑性學說的重要部分，其中微管蛋白是微管動態(tài)性的主要結構。腦衰反應調節(jié)蛋白2(collapsing response mediator protein,CRMP2)能通過促進海馬神經元軸突樹突生長參與調節(jié)細胞的神經保護及神經可塑性等多種功能[14]。既往大量研究顯示CRMP2參與應激所致抑郁癥的發(fā)病過程[15-16]；尸體研究也表明重度抑郁癥患者中海馬CRMP2表達明顯下降；動物研究發(fā)現早期經歷長時母嬰分離的子鼠成年后微管蛋白及CRMP2表達明顯下降[17]，這表明長時間的母嬰分離使子鼠的微管動態(tài)性明顯受損，神經可塑性及神經保護功能降低。我們的研究證實嚙齒動物早期經歷母嬰分離后，成年期接受刺激時出現HPA軸過度激活，海馬微管蛋白水平降低，神經突觸生長減少，神經可塑性受到抑制[16]。

母嬰分離還影響谷氨酸能系統(tǒng)和神經營養(yǎng)因子的轉錄及表達，這些蛋白在成年期神經可塑性及認知功能中發(fā)揮關鍵作用。研究發(fā)現早期3 h的母嬰分離使子鼠海馬N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA受體) RNA表達下降，密度降低；相反，早期接受母鼠高頻率梳理舔毛的子鼠成年后海馬NMDA受體表達明顯升高[18]。而許多動物實驗證實母嬰分離可能通過降低NMDA受體各亞基的轉錄、翻譯和定位來影響NMDA受體表達及功能改變。這提示母嬰分離可能通過影響谷氨酸能系統(tǒng)的表達從而使子代神經可塑性受損，導致其對應激的敏感性增強并出現抑郁樣行為。

4 母嬰分離的炎癥性改變

小膠質細胞是中樞神經系統(tǒng)中的關鍵免疫細胞，能夠清理死亡的細胞碎片，為中樞神經系統(tǒng)提供第一道防線，而病理狀態(tài)下小膠質細胞的激活可導致大量炎癥因子的釋放，發(fā)揮神經毒性作用，導致抑郁、焦慮情緒出現[19]。在動物實驗中發(fā)現， 單次24 h的母嬰分離會使松鼠猴幼崽體內巨噬細胞活性持久增加，出生后僅僅幾天的母嬰分離也會明顯增強小鼠下丘腦中促炎基因表達，提高血清皮質酮水平[20]。小鼠出生后經歷長時間的母嬰分離會出現營養(yǎng)不良及全身性的炎癥反應，從而導致海馬的發(fā)育遲緩以及形態(tài)和神經傳遞的改變，使成年接受應激后更易出現抑郁樣行為[21]。而對母嬰分離的小鼠早期應用米諾環(huán)素等抗炎藥物可以有效預防及延緩神經發(fā)育的損傷及成年后抑郁樣行為的產生[22]，母嬰分離還使得大鼠成年后對于疼痛的敏感性增強，早期經歷母嬰分離的大鼠成年后對于有害機械應激、熱應激及炎癥性疼痛敏感[23]。

此外，研究表明對于未經歷母嬰分離的大鼠，腹腔注射脂多糖(LPS)后，海馬及血漿中炎癥因子白細胞介素(IL)-1、IL-6和腫瘤壞死因子-分泌增多，但母嬰分離的大鼠注射LPS后上述炎癥因子分泌卻降低[24]。還發(fā)現盡管母嬰分離應激與LPS腹腔注射都可以激活神經免疫細胞，母嬰分離應激卻能通過某些機制減弱海馬及外周炎癥因子對LPS腹腔的反應[25-26]；但其中的具體機制目前尚未明確。炎癥在抑郁癥病因中的作用目前已得到了廣泛的認知，這也提示長時間母嬰分離使炎癥系統(tǒng)激活可能是子鼠成年后再應激時炎癥反應強烈增加的基礎，而炎癥的基礎激活增強也是其出現抑郁樣行為的重要機制之一。

5 其他可能機制

中樞神經系統(tǒng)與胃腸道之間也存在著復雜的雙向反射網絡，來自胃腸道的傳入信息在大腦、前扣帶回、后扣帶回、島葉和杏仁核等皮質區(qū)域中整合和分析后，傳至胃腸道，這些神經信號通過自主神經系統(tǒng)發(fā)送。邊緣系統(tǒng)(包括下丘腦、海馬、杏仁核和其他幾個鄰近區(qū)域)通過影響內分泌系統(tǒng)和自主神經系統(tǒng)功能參與大腦和腸道之間的交流，而來自胃腸道的信號(例如內臟感覺)通過神經網絡傳至大腦后影響大腦的反射調節(jié)和情緒狀態(tài)，大腦的調節(jié)反過來又可以引起胃腸道的運動、分泌及免疫功能的改變。

母嬰分離會影響腦-腸軸功能，這一過程可通過HPA軸釋放的激素和神經肽調節(jié)，有證據表明與未分離的對照組相比，母嬰分離動物固有層中的結腸粘附和細菌滲透增加，IL-1β、t-helper1和t-helper2細胞因子均顯著增強，母嬰分離也使大鼠對化學誘導的結腸炎產生更嚴重的免疫驅動反應，表現為宏觀損傷和MPO活性的增加[27-28]。

6 結論與展望

無論人類還是哺乳動物，嬰兒期經歷母嬰分離都可能影響機體HPA軸、神經可塑性及神經炎癥等多種機制發(fā)展而改變神經發(fā)育的過程，從而使機體成年后對應激的抵抗性改變。但是母嬰分離是如何改變神經可塑性及炎癥等因素及在此過程中的作用目前尚不清楚，還需進一步研究證實。

西方國家提出了一種產后母嬰接觸模式，將剛出生的嬰兒立刻與母親進行接觸。研究證實，這種方法對嬰兒有許多直接的有益影響，包括為新生兒提供溫暖和營養(yǎng)、改善新生兒的心率和呼吸頻率、氧飽和度、睡眠、疼痛緩解、提高神經行為發(fā)育、增加對母親的依戀等[29]。這種產后母嬰接觸模式方法目前已經得到了廣泛的接受，并被認為應是所有新生兒的標準護理方法。這些早期母嬰分離的研究將為臨床產后母嬰接觸方式提供更有利的證據，從而更好地預防抑郁癥的發(fā)生。