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        慢加急性肝衰竭患者的營養(yǎng)評(píng)估及臨床管理

        2021-12-22 21:55:48吳牧晨孟慶華
        臨床肝膽病雜志 2021年4期
        關(guān)鍵詞:營養(yǎng)

        吳牧晨, 孟慶華

        首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科, 北京 100069

        慢加急性肝衰竭(ACLF)是在慢性肝病基礎(chǔ)上,由各種誘因引起的以急性黃疸加深、凝血功能障礙為主要表現(xiàn)的綜合征[1]。ACLF患者由于腹脹、惡心、嘔吐等嚴(yán)重的消化道癥狀,對各種營養(yǎng)物質(zhì)的攝入、吸收減少,患者常常處于負(fù)氮平衡狀態(tài)。臨床中發(fā)現(xiàn),大多數(shù)的ACLF患者在入院時(shí)就已經(jīng)存在不同程度的營養(yǎng)不良,而嚴(yán)重的營養(yǎng)不良又與感染、肝性腦病、腹水等并發(fā)癥的高發(fā)生率密切相關(guān)[2],因此,早期對ACLF患者營養(yǎng)狀態(tài)的認(rèn)識(shí)和進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)是十分必要的。

        1 ACLF患者的營養(yǎng)代謝特點(diǎn)

        肝臟是碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)三大營養(yǎng)物質(zhì)的代謝場所,肝臟損傷時(shí),肝細(xì)胞吸收、合成營養(yǎng)物質(zhì)的能力下降,發(fā)生嚴(yán)重的代謝紊亂。慢性肝病患者三大物質(zhì)的氧化比例失衡,通常具有高脂質(zhì)氧化率及低碳水化合物氧化率,這種代謝特點(diǎn)反映了蛋白質(zhì)和脂肪的儲(chǔ)備顯著減少[3]。對于ACLF患者,肝功能的急性失代償會(huì)進(jìn)一步加劇該問題,從而增加了營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)用能量代謝測定儀,通過呼吸商(respiratory quotient,RQ)的指數(shù)變化可以反映機(jī)體三大營養(yǎng)物質(zhì)的代謝狀況,RQ指一定時(shí)間內(nèi)各種供能物質(zhì)氧化時(shí)產(chǎn)生的二氧化碳量與氧氣消耗量的比值,反映了三大物質(zhì)氧化分解的比例,RQ值一般在0.85左右。RQ降低,表明機(jī)體出現(xiàn)脂肪氧化率增高而碳水化合物氧化率降低的趨勢。作者的先前研究[4]表明:相比于肝硬化和慢性肝病患者,ACLF患者的RQ值較低,并且死亡組患者的RQ顯著低于存活組,這進(jìn)一步提示嚴(yán)重的營養(yǎng)代謝失衡與肝衰竭患者的預(yù)后相關(guān)。因此對于ACLF患者,早期用合適的方法對其營養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)行客觀全面的評(píng)估,并提供個(gè)體化的營養(yǎng)干預(yù),已逐步成為改善ACLF患者預(yù)后的重要診療手段之一。

        2 營養(yǎng)狀況的評(píng)價(jià)指標(biāo)

        2.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 白蛋白、前白蛋白由肝臟合成,其水平可以反映肝臟的合成能力,是慢性肝病患者營養(yǎng)不良的重要參數(shù),其水平的持續(xù)下降往往提示了肝細(xì)胞的進(jìn)行性壞死,是預(yù)后不良的指標(biāo)。但需要注意的是,這些指標(biāo)常常受到外源性蛋白制劑補(bǔ)充、炎癥感染、腎功能異常等因素的影響。并且有學(xué)者[5]認(rèn)為,營養(yǎng)支持治療后,白蛋白和前白蛋白水平升高不明顯,并不能說明營養(yǎng)支持不足,而很有可能是原發(fā)疾病引起的炎癥未得到有效控制。

        2.2 直接人體參數(shù) BMI是評(píng)估營養(yǎng)不良的重要指標(biāo)且是最直接的指標(biāo),聯(lián)合大腿肌肉厚度測量是評(píng)估肝硬化患者肌肉減少的重要方法[6]。我國BMI評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)是[7]:BMI≥28.0 kg/m2為肥胖;24.0 kg/m2≤BMI<28.0 kg/m2為超重;18.5 kg/m2≤BMI<24.0 kg/m2為正常;BMI<18.5 kg/m2為營養(yǎng)不良。由于BMI容易受腹水及水腫的影響,因此有學(xué)者提出在利用BMI評(píng)價(jià)患者營養(yǎng)狀態(tài)時(shí),通常用穿刺后或腹水發(fā)生前的干體質(zhì)量,或者根據(jù)腹水的嚴(yán)重程度對體質(zhì)量進(jìn)行校準(zhǔn)(輕度5%,中度10%,重度15%,若存在外周水腫再減5%)[6]。但是對于一些存在營養(yǎng)不良的肥胖患者,其較高的BMI不能真實(shí)的反映其營養(yǎng)狀態(tài),可能會(huì)低估此類患者營養(yǎng)不良的發(fā)生率。

        2.3 骨骼肌質(zhì)量和功能的評(píng)估 肥胖患者合并肌量減少時(shí)被稱為肌量減少性肥胖綜合征,表現(xiàn)為骨骼肌量減少、肌力下降,肌肉減少癥也是肝病患者營養(yǎng)不良的重要表現(xiàn)。(1)目前多采用CT或MRI等影像學(xué)方法測量第三腰椎(third lumbar,L3)末端水平骨骼肌的橫截面積,估計(jì)人體的肌肉含量。此外,還可以用CT或MRI測量腰肌厚度、大腿肌肉面積或厚度,用超聲測量大腿肌肉厚度等方法評(píng)價(jià)肌量。骨骼肌指數(shù)(skeletal muscle index, SMI)是指L3水平肌肉面積總和與身高平方的比值,具有不受水鈉潴留、BMI、脂肪容積影響,客觀、可重復(fù)的特點(diǎn)。男性<50 cm2/m2,女性<39 cm2/m2為營養(yǎng)不良[8]。國外學(xué)者研究[9]表明,SMI是預(yù)測肝移植后患者生存率的重要指標(biāo)。對于ACLF患者,SMI水平與患者病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān),與疾病轉(zhuǎn)歸存在一定的相關(guān)性[10]。(2)握力測定是反映骨骼肌功能的營養(yǎng)評(píng)定指標(biāo),在應(yīng)用時(shí)需要進(jìn)行性別、年齡的校正。《肌少癥共識(shí)》[8]建議:靜息狀態(tài)下,男性>25 kg,女性>18 kg為正常,可以排除肌肉減少癥。研究[11]表明,握力是肝移植等待名單病死率的獨(dú)立預(yù)測因素。筆者認(rèn)為握力測定作為床旁的評(píng)估工具,操作簡單,重復(fù)性好,對于合并肌少癥的ACLF患者,應(yīng)首選握力、SMI。

        2.4 綜合評(píng)分工具 主觀全面評(píng)定法(SGA):SGA通過評(píng)估患者體質(zhì)量和膳食的變化、消化道癥狀、活動(dòng)能力,并測量脂肪、肌肉質(zhì)量,檢測有無水腫和腹水等指標(biāo),綜合判斷患者的營養(yǎng)狀態(tài)[12]。SGA操作簡單、經(jīng)濟(jì)、安全,廣泛應(yīng)用于住院患者的營養(yǎng)評(píng)定。有研究[13]表明,與胃腸道疾病引起的營養(yǎng)不良相比,SGA低估了肝病引起營養(yǎng)不良的發(fā)生率,因?yàn)樗荒艹浞址从掣未x功能降低的相關(guān)指標(biāo)。并且有學(xué)者認(rèn)為SGA缺少客觀指標(biāo)的支持,容易受到肝病患者消化道癥狀的影響,同時(shí)需要評(píng)價(jià)者具有一定的臨床基礎(chǔ)。因此SGA作為ACLF的營養(yǎng)評(píng)估工具具有一定的局限性。

        總之,現(xiàn)有的營養(yǎng)評(píng)價(jià)方法雖然能在一定方面對患者進(jìn)行評(píng)定,但均存在一定缺陷,不能全面準(zhǔn)確評(píng)價(jià)ACLF患者的營養(yǎng)狀態(tài)。于是本課題組目前期對525例慢性肝病住院患者,利用傳統(tǒng)營養(yǎng)評(píng)價(jià)方法,篩選出新的適合肝病患者的營養(yǎng)評(píng)價(jià)方法。結(jié)果表明三頭肌皮褶厚度、上臂肌圍、血清清蛋白、活動(dòng)能力是影響慢性肝病患者發(fā)生感染、胸腹水、臟器功能衰竭、進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室的危險(xiǎn)因素,并以此建立了肝病營養(yǎng)評(píng)定方法(NALD)[14]。NALD判定方法簡單、易操作,不受消化道癥狀、體質(zhì)量、水腫的影響并且與營養(yǎng)狀態(tài)和肝病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。但是該方法目前尚需要大范圍的臨床實(shí)踐。

        目前在國際上,針對營養(yǎng)不良的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)也在不斷地修正、補(bǔ)充和調(diào)整。2019年8月,全球領(lǐng)導(dǎo)人營養(yǎng)不良倡議(GLIM)標(biāo)準(zhǔn)的出臺(tái),進(jìn)一步統(tǒng)一了營養(yǎng)不良的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[15]。GLIM 標(biāo)準(zhǔn)包括3個(gè)表型標(biāo)準(zhǔn)(無意識(shí)體質(zhì)量減輕、低BMI及肌肉質(zhì)量減少)和2個(gè)病因標(biāo)準(zhǔn)(攝食減少或消化吸收障礙,炎癥或疾病負(fù)擔(dān)),而具備1個(gè)表型標(biāo)準(zhǔn)和1個(gè)病因標(biāo)準(zhǔn)即可以診斷營養(yǎng)不良。可以看出,GLIM標(biāo)準(zhǔn)將肌肉量的降低作為其中的表現(xiàn)型指標(biāo),而肌肉減少常是晚期肝病患者營養(yǎng)不良的重要組成部分,并且GLIM將炎癥負(fù)擔(dān)納入了病因?qū)W標(biāo)準(zhǔn),這可以糾正患者外源蛋白制劑補(bǔ)充所造成的干擾。除此之外,有最新的研究[16]表明,相較于傳統(tǒng)的SGA,GLIM對于嚴(yán)重營養(yǎng)不良肝病患者的診斷具有較高的敏感度。作者認(rèn)為,GLIM標(biāo)準(zhǔn)在慢性肝病的應(yīng)用具有一定的臨床價(jià)值,但是目前尚需要前瞻性臨床有效性驗(yàn)證。

        3 ACLF患者的營養(yǎng)管理

        營養(yǎng)管理流程包括篩查、評(píng)估和干預(yù)。對于ACLF患者,臨床醫(yī)生應(yīng)對其進(jìn)行快速地營養(yǎng)篩查,并對有營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行詳細(xì)的評(píng)估,以確定營養(yǎng)不良的存在和嚴(yán)重程度。早期的營養(yǎng)干預(yù),可以改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)并有助于肝功能的恢復(fù)。近期一項(xiàng)多中心大樣本的臨床研究[17]也予以了一定的證明,對于有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者,經(jīng)過個(gè)體化的營養(yǎng)支持達(dá)到能量和蛋白質(zhì)的攝入目標(biāo)后,能明顯改善患者的預(yù)后。

        3.1 醫(yī)院內(nèi)的營養(yǎng)管理

        3.1.1 以能量估算為基礎(chǔ)的熱卡供給 我國學(xué)者范春蕾等[18]發(fā)現(xiàn),慢性重型肝炎患者的靜息能量消耗偏低,處于低代謝狀態(tài),這與筆者的結(jié)果[19]一致。ACLF患者在治療過程中趨于低代謝的狀態(tài)是一種自我保護(hù)的表現(xiàn),相反,若持續(xù)高代謝狀態(tài)且長時(shí)間得不到糾正,將預(yù)示著一個(gè)較差的預(yù)后結(jié)局。因此,恰當(dāng)?shù)哪芰抗┙o就顯得尤為重要。由于肝衰竭患者疾病程度、病因、合并的基礎(chǔ)疾病存在差異,代謝途徑也會(huì)因個(gè)體差異而有所不同,所以要根據(jù)患者的自身狀態(tài),給予適宜的能量供給。歐洲腸內(nèi)腸外營養(yǎng)學(xué)會(huì)(ESPEN)指南[20]推薦慢性肝病患者的能量消耗最好使用間接能量測定儀測定,能量攝入目標(biāo)是1.3倍靜息能量消耗,根據(jù)患者的耐受情況,逐步增加能量至目標(biāo)值。對于三大物質(zhì)的攝入量,碳水化合物的攝入應(yīng)占總熱量的60%,葡萄糖的供應(yīng)量應(yīng)為每日2~3 g/kg,為避免低血糖的發(fā)生,應(yīng)同時(shí)檢測血糖情況[20]。適量的蛋白質(zhì)的供給應(yīng)可以保持正氮平衡,促進(jìn)肝細(xì)胞再生。建議[21]嚴(yán)重營養(yǎng)不良的肝病患者,每天的蛋白質(zhì)攝入量應(yīng)為1.5 g/kg。有研究[22]表明,能量攝入≥1.2倍靜息能量消耗的個(gè)性化營養(yǎng)干預(yù)措施可以有效、安全地改善肝衰竭患者的RQ并降低肝衰竭的嚴(yán)重程度。因此,臨床醫(yī)生必須針對肝衰竭患者盡早制定和實(shí)施個(gè)性化的營養(yǎng)干預(yù)措施,以改善患者的異常代謝狀況,甚至改善患者的預(yù)后。

        3.1.2 夜間加餐與少食多餐的飲食攝入模式 糖、脂肪、蛋白質(zhì)作為人體的主要供能物質(zhì),其中葡萄糖供能占機(jī)體消耗總能量的60%~70%。在正常禁食情況下,肝臟儲(chǔ)存的糖原可以分解為葡萄糖,以維持穩(wěn)定的血糖水平。而慢性肝病患者的肝臟合成,儲(chǔ)存糖原的能力降低,糖異生增加。Owen等[23]發(fā)現(xiàn),在過夜禁食后,肝硬化患者的葡萄糖氧化率顯著下降,其體內(nèi)脂肪和蛋白質(zhì)的分解代謝增強(qiáng),與饑餓2~3 d后的健康受試者相似。所以慢性肝病患者在晚餐和早餐之間可能進(jìn)入這種“饑餓狀態(tài)”,導(dǎo)致營養(yǎng)不良。ESPEN指南[20]推薦肝硬化患者進(jìn)行夜間加餐和少食多餐(4~6餐)的飲食攝入模式。肝病患者在夜間進(jìn)行一次加餐,提供了夜間所需能量的來源,就會(huì)減少了空腹時(shí)體內(nèi)脂肪、蛋白質(zhì)的分解。作者[24]前期對70例ACLF患者進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)睡前給予200 kcal的碳水化合物,能夠改善患者的RQ,增加碳水化合物的有效利用,降低蛋白質(zhì)及脂肪的分解代謝。而對于MELD評(píng)分≤30的ACLF患者,睡前加餐可使RQ改善更加明顯,這也提示了睡前加餐宜在疾病早期進(jìn)行。支鏈氨基酸(BCAA)是蛋白質(zhì)合成、更新和能量代謝調(diào)節(jié)所必不可少的氨基酸。有學(xué)者[25]對肝硬化患者進(jìn)行3個(gè)月的睡前加餐研究,發(fā)現(xiàn)與睡前常規(guī)加餐組相比,睡前加餐服用富含BCAA的混合物,能夠改善患者血清白蛋白水平、氮平衡和RQ值。筆者建議ACLF患者盡早改變飲食攝入模式,避免長時(shí)間空腹,均勻分配一日總攝入量并進(jìn)行睡前加餐,合理補(bǔ)充BCAA,改善蛋白質(zhì)代謝,從而改善臨床結(jié)局。但目前BCAA的適口性差和成本高仍然是患者接受的障礙。

        3.1.3 維生素和微量元素的補(bǔ)充 肝衰竭患者的營養(yǎng)失衡不僅是碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪三大物質(zhì)的失衡,還表現(xiàn)在維生素和微量元素的缺乏。大多數(shù)的ACLF患者維生素B1的攝入不足[26],僅為推薦量的66%。維生素B1的缺乏會(huì)引起肝功能惡化并且其水平與患者的預(yù)后相關(guān)。除此之外,大多數(shù)的慢性肝病患者還存在維生素D的缺乏,ACLF患者同樣缺乏維生素D。EASL指南[27]建議對于所有維生素D水平低于20 ng/ml的慢性肝病患者,應(yīng)口服補(bǔ)充維生素D,直到血清維生素D水平超過30 ng/ml。所以對于ACLF患者,筆者建議檢查血清中的維生素水平并及時(shí)補(bǔ)充。微量元素硒可減輕肝細(xì)胞的損傷,延緩肝纖維化的進(jìn)展。前期研究[28]發(fā)現(xiàn),相比于肝硬化,ACLF患者飲食攝入的硒含量明顯降低,并且隨著肝病的嚴(yán)重程度逐漸下降。所以營養(yǎng)支持也不能忽略硒制劑的補(bǔ)充。

        3.1.4 合理的腸內(nèi)和腸外營養(yǎng) 對于慢性肝病患者,確保足量的營養(yǎng)攝入是十分重要的。但ACLF患者發(fā)病初期,常有明顯的厭食、惡心等消化道癥狀,食物攝入降低,體質(zhì)量下降,空腹低血糖等,營養(yǎng)不良進(jìn)一步惡化。所以對于經(jīng)口飲食無法獲得足夠營養(yǎng)需求的肝病患者,應(yīng)采用短期腸內(nèi)或腸胃外營養(yǎng)來克服喂養(yǎng)不足的階段[20]。與腸外營養(yǎng)相比,腸內(nèi)營養(yǎng)對營養(yǎng)素的吸收和利用更加符合生理學(xué)特點(diǎn),有助于維持腸黏膜結(jié)構(gòu)和屏障功能的完整性。最近研究[29]發(fā)現(xiàn),給予肝硬化患者腸內(nèi)營養(yǎng)及睡前加餐,能夠改善患者的營養(yǎng)狀態(tài),提高血漿白蛋白水平,減少腹水、腹腔感染并發(fā)癥的發(fā)生率,縮短住院時(shí)間。但是當(dāng)腸內(nèi)營養(yǎng)達(dá)不到目標(biāo)攝入量的60%時(shí),應(yīng)立即開始補(bǔ)充性的腸外營養(yǎng)。腸外營養(yǎng)的配方通常包含糖、脂肪、蛋白質(zhì)、電解質(zhì)、維生素及其他微量元素。在輸入的能量營養(yǎng)素中,建議糖類占50%~60%的非蛋白能量需求,脂肪乳劑占40%~50%的非蛋白能量需求,肝功能不全的患者宜適當(dāng)選用中/長鏈脂肪乳劑[20]。但是需要注意的是,ACLF患者更易于感染,在進(jìn)行腸外營養(yǎng)時(shí)應(yīng)注意靜脈導(dǎo)管的感染問題。

        3.1.5 肝性腦病患者的特殊關(guān)注點(diǎn) 對于肝性腦病的患者,過去有些臨床醫(yī)生認(rèn)為要給予低蛋白飲食甚至禁止蛋白質(zhì)的攝入,但長時(shí)間的限制蛋白質(zhì)飲食會(huì)使患者肌肉含量減少,造成醫(yī)源性的營養(yǎng)不良,甚至患者更易出現(xiàn)肝性腦病及其他并發(fā)癥。在一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)[30]中,給予肝性腦病患者1.0~1.5 g/kg植物蛋白的營養(yǎng)干預(yù),發(fā)現(xiàn)能夠改善患者的神經(jīng)精神病學(xué)表現(xiàn),并且與未干預(yù)組相比,降低了患者發(fā)生肝性腦病的風(fēng)險(xiǎn)。所以肝性腦病患者在大便通暢的情況下,無需減少蛋白質(zhì)攝入,對于病情嚴(yán)重的患者,可酌情減少或短暫限制蛋白質(zhì)攝入,并根據(jù)患者的耐受情況逐步增加蛋白質(zhì)攝入至目標(biāo)值[7]。如果患者對蛋白質(zhì)“不能耐受”,則應(yīng)通過口服途徑使用植物蛋白或BCAA以促進(jìn)充足的蛋白質(zhì)攝入。對于蛋白質(zhì)的來源,建議選擇優(yōu)質(zhì)蛋白(如植物蛋白和乳清蛋白),盡量避免動(dòng)物蛋白質(zhì)。

        3.2 家庭和社區(qū)的營養(yǎng)管理 營養(yǎng)支持是一個(gè)長期的過程,對ACLF患者在住院期間進(jìn)行睡前加餐及合理的BCAA的補(bǔ)充可以緩解其營養(yǎng)狀態(tài),但需要強(qiáng)調(diào)的是,患者出院后往往處于一個(gè)無監(jiān)管的狀態(tài),加上疾病的傳染性常使患者產(chǎn)生負(fù)面情緒,所以肝病患者的依從性較差,不能按照建議的飲食模式進(jìn)食,使?fàn)I養(yǎng)干預(yù)不能長期進(jìn)行。因此,出院后家庭和社區(qū)的監(jiān)督管理就顯得尤為重要。筆者認(rèn)為,住院期間對患者的營養(yǎng)關(guān)注重點(diǎn)在于并發(fā)癥的處理及肝功能的恢復(fù),而出院后,患者的肝功能相對穩(wěn)定,營養(yǎng)干預(yù)的重點(diǎn)應(yīng)在于改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)。家庭作為患者自我營養(yǎng)管理的場所,患者和家屬應(yīng)根據(jù)醫(yī)囑有效落實(shí)睡前加餐等營養(yǎng)措施,轉(zhuǎn)變“不餓就不用加餐”觀念。對于需要家庭腸內(nèi)營養(yǎng)的患者,社區(qū)醫(yī)生的定期家庭訪視,可以對患者的營養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)行監(jiān)測,及時(shí)更換胃管并處理一些并發(fā)癥?;颊呒覍僖矐?yīng)該在社區(qū)醫(yī)生的指導(dǎo)下正確配置營養(yǎng)液[31]。這種家庭營養(yǎng)支持模式也減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),提高了生命質(zhì)量。對于肥胖及非酒精性脂肪性肝病的患者,除了營養(yǎng)干預(yù)外,患者還需要合理合適的體育鍛煉,減少多余的脂肪,逐步實(shí)現(xiàn)體質(zhì)量減輕≥5%~10%的目標(biāo)[27]。

        4 總結(jié)和展望

        營養(yǎng)不良已成為ACLF患者不可忽略的并發(fā)癥,準(zhǔn)確的營養(yǎng)評(píng)估可以判斷患者的營養(yǎng)狀態(tài)并預(yù)測疾病的預(yù)后,為營養(yǎng)支持提供理論基礎(chǔ)。對于肝衰竭患者,應(yīng)主張少食多餐、睡前加餐的膳食方式,合理補(bǔ)充BCAA及微量元素。目前,營養(yǎng)干預(yù)還應(yīng)該注重患者的長期監(jiān)測和隨訪管理,而由醫(yī)師、營養(yǎng)師、專科護(hù)士組成的營養(yǎng)支持小組已在國內(nèi)外多個(gè)學(xué)科得到廣泛的應(yīng)用,在肝衰竭患者的隨訪管理過程中,這種干預(yù)模式能夠充分發(fā)揮各學(xué)科優(yōu)勢,極大提高營養(yǎng)評(píng)估的準(zhǔn)確性和優(yōu)化營養(yǎng)支持方案,成為了肝病營養(yǎng)干預(yù)管理的新方向。未來也期待適宜終末期肝病患者的特醫(yī)食品,助力肝病患者的康復(fù)。

        利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

        作者貢獻(xiàn)聲明:孟慶華、吳牧晨對文章的思路有關(guān)鍵貢獻(xiàn),參與起草或修改文章關(guān)鍵內(nèi)容;孟慶華參與文章的最終定稿。

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