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        上海有機(jī)所揭示蛋白激酶RIPK1對饑餓應(yīng)激的代謝調(diào)控機(jī)制

        2021-12-22 13:57:17
        糧油與飼料科技 2021年6期
        關(guān)鍵詞:天冬氨酸蛋白激酶饑餓

        饑餓應(yīng)激在哺乳動物新生兒存活、腫瘤微環(huán)境及缺血再灌注等一系列生理和病理過程中發(fā)揮重要作用。代謝調(diào)控對于饑餓條件下細(xì)胞及機(jī)體維持能量穩(wěn)態(tài)及存活非常關(guān)鍵。蛋白激酶RIPK1是細(xì)胞存活與死亡的重要調(diào)控因子。1998年,人們發(fā)現(xiàn)RIPK1缺失的小鼠會在出生后1~3 d內(nèi)死亡,但分子機(jī)制一直不明確。新生小鼠剛出生后,由于脫離了母體營養(yǎng)的供應(yīng),處于嚴(yán)重的饑餓狀態(tài)。在正常情況下,新生兒會啟動細(xì)胞自噬等代謝反應(yīng)以抵御饑餓直到獲取新的營養(yǎng)供給。RIPK1缺失小鼠的出生致死表型提示RIPK1對饑餓應(yīng)激調(diào)控至關(guān)重要。

        10月22日,中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心朱正江課題組以

        RIPK1 regulates starvation resistance by modulating aspartate catabolism為題在Nature Communications上發(fā)表最新研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)蛋白激酶RIPK1的一個新的代謝調(diào)控功能。該工作通過代謝組學(xué)和代謝流分析技術(shù),發(fā)現(xiàn)RIPK1缺失條件下,代謝物天冬氨酸會在饑餓的細(xì)胞和組織內(nèi)累積,進(jìn)而抑制了AMPK信號通路及細(xì)胞自噬,使得細(xì)胞饑餓應(yīng)激調(diào)控障礙并影響機(jī)體存活。

        研究團(tuán)隊運用前期發(fā)展的代謝組學(xué)技術(shù)系統(tǒng)表征了RIPK1缺失條件下,細(xì)胞和組織上的代謝異常變化,發(fā)現(xiàn)天冬氨酸代謝通路和天冬氨酸水平在RIPK1缺失的細(xì)胞及小鼠組織中均顯著上調(diào)。進(jìn)一步通過代謝流分析技術(shù)發(fā)現(xiàn),在RIPK1缺失細(xì)胞中,上調(diào)的天冬氨酸選擇進(jìn)入三羧酸循環(huán)(TCA cycle)通路中,并提升TCA活性和能量代謝物ATP的生成。細(xì)胞能量代謝分析結(jié)果也顯示,RIPK1缺失及天冬氨酸處理都會導(dǎo)致細(xì)胞氧化磷酸化及ATP生成增加,而對糖酵解活性無顯著影響。深入的分子機(jī)制研究表明,RIPK1的缺失使得天冬氨酸水平上升,進(jìn)而降低AMP/ATP比例,抑制AMPK信號通路和細(xì)胞自噬,從而導(dǎo)致饑餓條件下的饑餓應(yīng)激調(diào)控障礙。

        為進(jìn)一步揭示RIPK1調(diào)控天冬氨酸代謝的分子機(jī)制,研究人員通過轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)了RIPK1缺失顯著下調(diào)了多個天冬氨酸分解代謝酶。轉(zhuǎn)錄因子預(yù)測分析結(jié)果顯示SP1是天冬氨酸分解代謝酶的共同調(diào)控因子。后續(xù)分子機(jī)制研究揭示RIPK1缺失下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子SP1的磷酸化,抑制了SP1的核定位,從而導(dǎo)致SP1轉(zhuǎn)錄活性降低。有意思的是,RIPK1雖然與SP1有細(xì)胞內(nèi)互作關(guān)系,但是RIPK1對于SP1轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)控不依賴其激酶活性。在細(xì)胞饑餓應(yīng)激條件下,抑制天冬氨酸合成代謝或者過表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子SP1,都能降低細(xì)胞內(nèi)天冬氨酸水平,進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞在饑餓條件下應(yīng)激調(diào)控,提升細(xì)胞存活度。此項研究發(fā)現(xiàn)了蛋白激酶RIPK1的一個新的代謝調(diào)控功能,解釋了RIPK1缺失導(dǎo)致的出生致死表型的分子機(jī)制,為RIPK1、自噬及饑餓應(yīng)激異常引起相關(guān)疾病的分子機(jī)制研究和治療提供了新的思路。

        該研究工作得到國家自然科學(xué)基金委、上海市科學(xué)技術(shù)委員會、中科院和同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院臨床研究與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心的支持。

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