劉 慧, 姚衛(wèi)杰, 趙 輝

(1.天津醫(yī)院心血管內(nèi)科，天津 300211；2.天津醫(yī)科大學朱憲彝紀念醫(yī)院 天津市內(nèi)分泌研究所，國家衛(wèi)健委激素與發(fā)育重點實驗室、天津市代謝性疾病重點實驗室 心血管內(nèi)科，天津 300134)

心力衰竭(heart failure, HF)是當今世界發(fā)病率與病死率最高的心血管疾病之一，是多種因素導致心臟結(jié)構(gòu)與(或)功能的異常改變，造成心室收縮和(或)舒張功能障礙，從而引起的復雜的臨床綜合征，主要表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏以及液體潴留(肺淤血、體循環(huán)淤血與外周水腫)等。早在1973年Framinghan的研究表明，75%的HF由高血壓所致，而其他疾病引起的HF僅占25%，因此，可見高血壓與HF的發(fā)生發(fā)展關系緊密[1-2]。HF與左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)降低有關，根據(jù)2016年歐洲心臟病學會(ESC)急性、慢性心力衰竭診治指南，HF患者可分為3類:HF與LVEF下降<40%為射血分數(shù)下降的HF (heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF);LVEF>50%的HF為射血分數(shù)保留的HF(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF);LVEF為40%～49%的HF為射血分數(shù)中間范圍的HF(heart failure with mid-range ejection fraction, HFmrEF)的HF[3-4]。

由于高血壓、糖尿病以及肥胖等危險因素日趨普遍，HFpEF的患病率顯著升高，已成為世界范圍內(nèi)的一個主要、嚴重的臨床問題，且有著沉重的社會、經(jīng)濟負擔。在美國，HFpEF每年的病死率為8%～12%，且因HF首次住院后的5年生存率僅為35%～40%[5]。近年來，關于高血壓相關HF的發(fā)病機制、診斷及防治措施的研究較多，但對高血壓致HFpEF發(fā)病機制的認識尚淺。本文僅就高血壓致HFpEF的相關發(fā)病機制及治療綜述如下，旨在為HFpEF的治療與研究提供新思路、新途徑。

1 高血壓流行病學基礎

1.1全球情況 高血壓是一種常見的慢性疾病，是全球心血管病的主要危險因素，若其長期未能有效控制，使心臟持續(xù)處于高后負荷工作狀態(tài)，心肌順應性降低，可導致多種心腦血管病發(fā)生，它的發(fā)現(xiàn)預示著靶器官不良事件的發(fā)生。當前，全球范圍內(nèi)的高血壓患者約為11.3億人，其中每4個成年人中就有1人患有高血壓[6]。

1.2中國情況 近年來，隨著人口老齡化，我國高血壓的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢。2012-2015年我國18歲及以上居民高血壓患病粗率達27.9%，標化率為23.2%[7]。首先，高血壓患病率隨年齡增加呈現(xiàn)顯著升高趨勢，18～34歲人群高血壓患病率為5%，35～44歲人群已接近1/6; 65～74歲人群則超過50%,其中是35～64歲是患病率上升最快的年齡段[8]。其次，我國高血壓患病率具有顯著的地域特點，其中北高南低，趨勢呈自南向北遞增，且存在民族差異[9]。此外，吳琦欣等[10]研究顯示，老年人、男性以及文化程度較低的人群患病率相對較高。

2 HFpEF發(fā)病機制

2.1病理生理機制

2.1.1腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS) RAAS通過直接、間接方式對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生影響：(1)通過增加內(nèi)皮素、轉(zhuǎn)化生長因子-β、腫瘤壞死因子-α與基質(zhì)金屬蛋白酶活性，誘導心臟肥大、間質(zhì)纖維化。(2)通過血管重建，增加后負荷，誘導血壓升高和左室心室肥(left ventricular hypertrophy, LVH)[11]。LVH、僵硬度增加與HFpEF患者RAAS相關基因多態(tài)性密切相關，其中基因rs4343、rs4291增加了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性，與載體結(jié)合后通過聚集于細胞外基質(zhì)中的膠原蛋白，促使心肌纖維化、心肌正性變力作用，從而導致心肌肥厚[12]。RAAS的作用對于高血壓及 HFrEF的發(fā)生發(fā)展至關重要，但對HFpEF的作用仍有爭議。

2.1.2交感神經(jīng)系統(tǒng) 交感神經(jīng)系統(tǒng)的慢性激活是HF的主要標志之一[13]。此外，交感神經(jīng)系統(tǒng)與HFpEF間的相關性非常明確[14]，但究竟是增強交感神經(jīng)系統(tǒng)活動導致HFpEF還是HFpEF導致交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強至今仍無定論。

2.1.3氧化應激 氧化應激是高血壓和HFpEF發(fā)生發(fā)展的常見機制?；钚宰杂苫把装Y介導的氧化應激，以及引發(fā)的免疫炎癥細胞浸潤，均可通過誘導高血壓、心臟肥大和纖維化等方式參與人類、動物的心衰發(fā)生。醋酸去氧皮質(zhì)酮(deoxycorticosterone acetate, DOCA)-鹽誘導的高血壓大鼠是將氧化應激、炎癥與心血管疾病相連的可靠HFpEF模型[15]。

2.2血流動力學機制 高血壓已成為全世界的健康和經(jīng)濟問題，其在HF患者中非常普遍。銜接高血壓、HFpEF的重要機制是神經(jīng)-體液誘導心肌纖維化，并由此導致LVH和LV舒張功能障礙。高血壓長期作用于心臟，導致心肌細胞肥大、細胞間隙膠原異常聚集，心肌僵硬度增加，造成心肌主動松弛功能障礙和心室順應性降低，左心室舒張期充盈壓升高，使HFpEF不斷進展、惡化，其中血流動力學的變化可能是高血壓患者HFpEF發(fā)生發(fā)展的主要原因及關鍵環(huán)節(jié)。已證實，收縮壓增加20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓增加10 mmHg會使心血管疾病的發(fā)病風險加倍[16]。高血壓發(fā)生時心臟室壁張力、心室內(nèi)壓力增加，導致冠狀動脈充盈不足、舒張勢能減小，從而影響舒張功能。研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者左室收縮末壓力升高，心室松弛時間延長，引起舒張功能下降17-18]。此外，全身性炎癥可通過信號傳導級聯(lián)影響HFpEF患者的心肌重塑與功能，增加心肌舒張期阻力，從而促進HFpEF發(fā)生[19-20]。

2.3其他機制 研究表明，HFpEF患者存在全身性微血管功能障礙與冠狀動脈微血管內(nèi)皮功能障礙，表明HFpEF是一種微血管疾病[21]。HFpEF患者里許多都合并冠狀動脈疾病(coronary heart disease， CAD)，一項前瞻性HFpEF研究的結(jié)果表明，大約50%的患者存在CAD并因此預后較差[22]。只是該理論的提出，需要得到進一步的驗證。

3 HFpEF治療措施

3.1RAAS抑制劑 長期高血壓可激活RAAS系統(tǒng)，導致細胞內(nèi)鈣超載，影響舒張功能，但是RAAS抑制劑治療HFpEF患者的研究結(jié)果仍然存在爭議。一項納入了25項試驗和18 101例LVEF>40%患者的Meta分析顯示，RAAS抑制劑 (ACEI、ARB、醛固酮受體阻滯劑) 均不能顯著降低 HFpEF患者的全因病死率或者心血管病死率[23]。

3.2β受體阻滯劑 β受體阻滯劑治療 HFpEF 患者的研究仍在不斷開展，但現(xiàn)有研究結(jié)果并不一致。Zheng等[23]meta分析納入HFpEF 患者相關試驗(LVEF>40%) ，結(jié)果表明只有β受體阻滯劑可降低患者全因病死率，而ACEI、醛固酮受體阻滯劑及鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑則沒有顯現(xiàn)出治療效果。此外， Cleland等[24]的研究顯示，β受體阻滯劑可以增加 HFrEF與HFmrEF患者的 LVEF，但對于HFpEF( LVEF>50%) 則并無此作用。

3.3鈣通道阻滯劑 鈣通道阻滯劑(calcium channel blockers, CCB)可有效控制任何年齡組的高血壓，但對HFpEF患者預后的影響目前還缺乏足夠的研究證據(jù)。一項OPTIMIZEHF涵蓋了10 570例≥65 歲與射血分數(shù)≥40%的 HFpEF患者，結(jié)果顯示CCB藥物對患者的全因病死率、HF住院與全因住院并無相關性[25]。阿折地平是一種新型L型CCB，Kiuchi等[26]的研究顯示，在使用β受體阻滯劑、RAAS抑制劑的基礎上，阿折地平可使HFpEF 患者的血壓顯著降低，且腦利鈉肽、心肌做功指數(shù)呈現(xiàn)降低趨勢，提示該藥物可能改善患者心功能。

3.4利尿劑 袢利尿劑(如呋塞米、托拉塞米與布美他尼等)、噻嗪類利尿劑(如氫氯噻嗪、吲達帕胺與美托拉宗等)、保鉀利尿劑(如阿米洛利、氨苯蝶啶等)以及血管加壓素V2受體拮抗劑(如托伐普坦)是降壓藥物中抗HF的主要藥物，并且利尿劑的合理使用是其他治療HF藥物取得成功的關鍵與基礎。利尿劑能促進尿鈉排泄、消除水鈉潴留，可有效緩解HF患者呼吸困難、水腫癥狀，顯著改善心功能以及運動耐量。在HFpEF患者存在容量超負荷時應及時使用利尿劑減緩癥狀，劑量要動態(tài)根據(jù)患者的體重、癥狀及電解質(zhì)水平精準調(diào)整。由于利尿劑存在低鉀、低鈉、低鎂血癥以及導致低血壓、腎功能不全的副作用，使用時須嚴密監(jiān)測。研究發(fā)現(xiàn)，利尿劑在改善HFpEF患者心力衰竭癥狀方面明顯優(yōu)于氨氯地平、賴諾普利及多沙唑嗪[27]。

3.5腦啡肽酶抑制劑 腦啡肽酶是一種中性內(nèi)肽酶，能夠降解利鈉肽與緩激肽在內(nèi)的多種內(nèi)源性血管活性肽，降低腎上腺髓質(zhì)素水平，參與HF的病理生理進程，而腦啡肽酶抑制劑則能提升這些物質(zhì)水平，從而對抗血管收縮、鈉潴留及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活。血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor, ARNI)在治療HFpEF患者方面取得了巨大進展，其中LCZ696是首個ARNI，由纈沙坦與沙庫巴曲(腦啡肽酶抑制劑的前體物質(zhì))，按1∶1結(jié)合比例而研制的復合藥物，其可在減少利鈉肽降解同時抑制RASS系統(tǒng)，且已被證實能夠顯著改善患者心臟重構(gòu)及預后[28-29]。PARAGON試驗是一項在65個中心與13個國家開展的隨機、雙盲、平行對照的Ⅱ期臨床試驗，其結(jié)果顯示：經(jīng)過12周治療， LCZ696組的NT-proBNP 水平較纈沙坦組顯著降低；36周時，LCZ696組患者左心房體積較纈沙坦組明顯減小，心功能得到顯著改善，并且僅1例患者發(fā)生無需住院治療的血管性水腫[30]。該研究表明，LCZ696對HFpEF治療有一定的功效，且對心力衰竭患者的心室重構(gòu)起到了一定的改善作用。LCZ696的廣泛應用，給HFpEF患者帶來了益處，有效減輕了患者家庭、社會負擔，具有良好的臨床應用前景，但仍需要更多的臨床、基礎研究來證明其有效性與安全性。

3.6其他方法 動物試驗證明一些非藥物治療方法(如頸動脈體去神經(jīng)支配術(shù)、去腎神經(jīng)術(shù)等)，可改善高血壓心力衰竭，但仍缺乏臨床研究證據(jù)支撐。

總之, 高血壓致HF的治療應以降低心臟前、后負荷為主,兼顧降壓治療, 并盡可能選擇可逆轉(zhuǎn)左心室肥厚的制劑(如ACEI、CCB等)，從而達到延長壽命,提升生活質(zhì)量，降低病死率的目的。但是，雖然藥物及其他非藥物措施可以改善左心室舒張功能，但在治療HFpEF 患者時仍然缺乏顯著改善預后的有力證據(jù)。

綜上所述，高血壓是HFpEF的重要危險因素，其導致HFpEF發(fā)生發(fā)展的機制是血流動力學、神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、細胞因子活化、細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路改變以及基因表達異常等多種因素相互、綜合作用的復雜過程。然而，降低血壓似乎不足以改善HFpEF患者的預后，因此針對HFpEF患者的研究、治療依然是一個亟待解決的重難點問題。

迄今為止，對于高血壓致HFpEF發(fā)病機制的探索仍然缺乏系統(tǒng)研究，隨著科學技術(shù)的日新月異、發(fā)展創(chuàng)新，有助于科研工作者們從整體、器官、細胞、分子、基因及循證醫(yī)學等層面進行研究，尋找新的治療靶點，研發(fā)有效藥物，通過針對癥狀、心血管基礎性疾病以及危險因素采取綜合治療的方式，延緩甚至逆轉(zhuǎn)HFpEF的發(fā)生發(fā)展，改善預后，提升患者生存率和生活質(zhì)量。