陳雪峰，李一君，楊國(guó)慶，竇京濤，呂朝暉，母義明

(1.解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 內(nèi)分泌科，北京 100853；2.武安市第一人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河北 武安 056300)

淋巴細(xì)胞性垂體炎(lymphocytic hypophysitis, LyH)是由于淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、造成垂體組織破壞，最終出現(xiàn)不同程度的垂體功能減退表現(xiàn)的垂體炎, 是原發(fā)性垂體炎中最常見(jiàn)類(lèi)型，按炎癥累及范圍可分為：①淋巴細(xì)胞性腺垂體炎(僅累及垂體前葉)(LAH)；②淋巴細(xì)胞性漏斗神經(jīng)垂體炎(累及垂體后葉和漏斗) (LINH)；③淋巴細(xì)胞性全垂體炎(累及垂體前葉、后葉和漏斗) (LPH)[1]。LAH由Goudie和Pinkerton在1962年首次報(bào)道，多見(jiàn)于女性，男女發(fā)病比1∶4，其中女性發(fā)病與妊娠關(guān)系密切； LINH于1970年首次報(bào)道，男女發(fā)病比1∶1； LPH在1991年最先報(bào)道，男女發(fā)病比為1∶1.9[2]。LyH是一種少見(jiàn)病，Buxton和Robertson估計(jì)LyH的年發(fā)病率約為九百萬(wàn)分之一[3]。至2020年4月，基于國(guó)內(nèi)及國(guó)外Pubmed檢索的文獻(xiàn)報(bào)道, 成人LyH約有700余例[1, 4-7]，青少年LyH近100例[8]，約為成人的1/7。目前青少年鞍區(qū)病變主要是生殖細(xì)胞瘤、垂體瘤、顱咽管瘤等，鑒別診斷時(shí)易忽略垂體炎，而垂體炎引起的垂體危象可直接威脅生命。我們報(bào)告4例青少年LyH，并結(jié)合文獻(xiàn)分析，提高對(duì)青少年LyH的認(rèn)識(shí)，以增加臨床醫(yī)生對(duì)此病的鑒別意識(shí)。本研究通過(guò)解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(院倫字第2020-56)。

1 臨床資料

例1，女，11歲，主因口干、多飲、多尿5個(gè)月于2008年1月23日入院，每日飲水量8 000～16 000 ml，尿量與飲水量相當(dāng)。既往體健，父母生長(zhǎng)發(fā)育良好。查體：血壓120/72 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，身高149 cm(約第75%身高曲線)，體重58 kg(>第97%體重曲線)。體型呈均勻性肥胖。皮膚干燥，面部毳毛較多。頸部皮膚輕度黑棘皮樣改變。乳房發(fā)育Tanner Ⅱ期。實(shí)驗(yàn)室檢查：尿比重1.002，空腹血糖5.23 mmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)75.9 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)47.4 U/L。腎功能、電解質(zhì)無(wú)異常。血人絨毛膜促性腺激素(HCG)0.10 U/L，腦脊液HCG 0.11 U/L。垂體-靶腺功能評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。垂體MRI表現(xiàn)：蝶鞍不大，垂體高度約5 mm，垂體柄結(jié)節(jié)樣增粗，居中，信號(hào)均勻，后葉短T1信號(hào)消失。增強(qiáng)后呈均勻一致強(qiáng)化。入院后評(píng)估垂體前葉功能未受累，診斷為中樞性尿崩癥；LyH，給予醋酸去氨加壓素替代治療。見(jiàn)表1。

表1 4例患者入院后垂體-靶腺功能評(píng)估

出院后定期復(fù)查垂體MRI及評(píng)估內(nèi)分泌功能，2016年復(fù)查垂體MRI時(shí)垂體柄增粗較前縮小，垂體前葉功能無(wú)異常，2018年臨床癥狀完全緩解，逐步停用醋酸去氨加壓素。2020年電話隨訪，無(wú)多飲、多尿癥狀，月經(jīng)正常，生長(zhǎng)、發(fā)育較同齡人無(wú)差異。

例2，男，17歲，主因頭痛、雙眼脹痛15個(gè)月于2013年8月1日入院。2012年4月出現(xiàn)枕部持續(xù)性鈍痛伴雙眼鼻側(cè)脹痛，無(wú)發(fā)熱、惡心、視力下降及視野缺損，無(wú)多尿、多飲。2012年8月出現(xiàn)乏力、納差、精神萎靡，在外院檢查血鈉及8時(shí)皮質(zhì)醇均低，垂體MRI提示：垂體柄增粗，診斷為“垂體前葉功能減退癥，LyH可能”，給予“強(qiáng)的松30 mg/d”治療，并逐步減量，同時(shí)補(bǔ)充“左甲狀腺素鈉”，復(fù)查垂體MRI提示：垂體柄增粗有緩解。2013年6月再次出現(xiàn)頭痛，伴惡心、嘔吐。父親身高170 cm，母親身高155 cm，雙胞胎妹妹身高155 cm。查體：身高159 cm(<第3%身高曲線)，體重50.7 kg(約第10%體重曲線)，上部量79 cm，下部量80 cm，指間距160 cm。血壓100/60 mmHg。陰毛分期Tanner Ⅳ期，陰莖牽長(zhǎng)6 cm，左右睪丸約10 ml。實(shí)驗(yàn)室檢查：尿比重1.018，血糖4.13 mmol/L。垂體-靶腺功能評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。垂體MRI示垂體高度約11.3 mm，垂體彌漫性均勻增大，左右對(duì)稱，垂體柄增粗，垂體和垂體柄均勻一致明顯強(qiáng)化，后葉短T1信號(hào)存在?？紤]存在垂體前葉功能減退，LyH。給予左甲狀腺素鈉替代治療，同時(shí)甲潑尼龍沖擊治療，具體方案為甲強(qiáng)龍400 mg靜脈注射， 1次/d×3，潑尼松30 mg/d逐漸減量+硫唑嘌呤100 mg 1次/d，共16周，甲潑尼龍沖擊治療后頭痛明顯緩解。 2015年頭痛完全緩解，強(qiáng)的松、優(yōu)甲樂(lè)逐步減量；2017年復(fù)查垂體MRI：垂體增大及垂體柄增粗完全恢復(fù)，垂體前葉腎上腺軸、甲狀腺軸恢復(fù)，停用激素替代治療；2020年患者一般情況良好，無(wú)頭暈、頭痛、乏力等不適，身高160 cm，體重55kg，第二性征發(fā)育尚可。

例3，女，7歲，主因煩渴、多飲、多尿3年于2019年3月27日入院。2016年10月無(wú)誘因出現(xiàn)多尿、多飲，每日飲水量約9 000 ml，尿量與飲水量相當(dāng)，無(wú)頭痛、惡心、視力下降及視野缺損。2017年1月外院檢查垂體MRI：垂體彌漫性增大，呈三角形，垂體柄增粗，后葉短T1信號(hào)消失，均勻強(qiáng)化(見(jiàn)圖1a，b)。

圖1 例3垂體MRI變化 a：治療前冠狀位平掃示垂體彌漫性對(duì)稱性增大，信號(hào)不均勻等T1；b：治療前矢狀位增強(qiáng)像，垂體彌漫性增大，不均勻強(qiáng)化，垂體柄增粗，均勻一致增強(qiáng)；c，d：隨訪3年后MRI冠狀位和矢狀位，垂體明顯縮小，呈空泡蝶鞍

診斷為“中樞性尿崩癥，垂體柄增粗”，檢查甲狀腺功能未見(jiàn)異常，未評(píng)估垂體-腎上腺軸、生長(zhǎng)激素軸功能，給予“醋酸去氨加壓素”對(duì)癥治療，癥狀好轉(zhuǎn)。2018年初出現(xiàn)生長(zhǎng)遲緩，年底出現(xiàn)尿量減少。2019年2月外院行低血糖興奮試驗(yàn)提示生長(zhǎng)激素分泌無(wú)反應(yīng)。父親身高170 cm，母親身高153 cm。查體：身高110 cm(<第3%身高曲線)，體重19 kg(約第10%體重曲線)，上部量52 cm，下部量58 cm。全身皮膚干燥。乳房Tanner Ⅰ期。女性幼稚外陰，無(wú)陰毛生長(zhǎng)。實(shí)驗(yàn)室檢查：尿比重1.008，血糖4.09 mmol/L。肝腎功能、電解質(zhì)未見(jiàn)異常，垂體-靶腺功能評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。復(fù)查MRI提示垂體明顯縮小，高度約2.5 mm，后葉短T1信號(hào)消失，增強(qiáng)未見(jiàn)異常信號(hào)(圖1c和d)。入院后評(píng)估垂體前葉、后葉功能均受累，考慮部分空泡蝶鞍，LyH慢性期，以替代治療為主，給予氫化可的松、左甲狀腺素鈉、重組人生長(zhǎng)激素、醋酸去氨加壓素替代治療。2020年1月外院復(fù)查垂體MRI無(wú)變化，出現(xiàn)輕微滿月臉、皮膚毳毛增多，調(diào)整氫化可的松劑量，治療近12個(gè)月身高增長(zhǎng)約4 cm，體重增加約4 kg，身高較同齡人仍偏低。

例4，女，12歲，主因口干、多飲、多尿伴視物模糊3月于2019年7月25日入院。2019年4月無(wú)誘因出現(xiàn)多飲、多尿，飲水量約4 000 ml/d，尿量與飲水量相當(dāng)，夜尿2次/晚。無(wú)月經(jīng)來(lái)潮。查體：血壓103/58 mmHg，身高157 cm(身高曲線約75%)，體重43 kg(體重曲線約50%)。上部量78 cm，下部量79 cm，指間距153 cm。雙側(cè)乳腺發(fā)育，Tanner Ⅲ期。陰唇有輕微色素沉著，數(shù)根陰毛，Tanner Ⅱ期。實(shí)驗(yàn)室檢查：尿比重1.001，血糖4.02 mmol/L。肝腎功能、電解質(zhì)未見(jiàn)異常。垂體-靶腺功能評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。垂體MRI表現(xiàn)。垂體彌漫性均勻增大，高度約10 mm，后葉短T1信號(hào)消失，垂體柄增粗，向上壓迫視交叉，增強(qiáng)掃描垂體和垂體柄明顯均勻一致強(qiáng)化(見(jiàn)圖2a，b)。

2019年8月行垂體活檢術(shù)，病理提示：網(wǎng)織纖維染色示部分細(xì)胞巢略擴(kuò)大，細(xì)胞巢間局限性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，伴有單核樣組織細(xì)胞浸潤(rùn)，診斷為L(zhǎng)yH。術(shù)后評(píng)估腎上腺軸儲(chǔ)備功能不足，無(wú)腎上腺皮質(zhì)功能低下表現(xiàn)，暫未給予糖皮質(zhì)激素替代治療，甲狀腺軸、性腺軸、生長(zhǎng)軸未受累，MRI示鞍區(qū)腫塊較術(shù)前明顯縮小(見(jiàn)圖2c，d)?？诜姿崛グ奔訅核靥娲委?。出院半年后仍有多尿、多飲癥狀，垂體前葉功能無(wú)異常，繼續(xù)口服醋酸去氨加壓素替代治療，身高增長(zhǎng)約3 cm，2019年8月19日月經(jīng)初潮，不規(guī)律。

圖2 例4 MRI特征 a：治療前冠狀位平掃示垂體彌漫性對(duì)稱性增大，信號(hào)均勻等T1；b：治療前矢狀位增強(qiáng)像，示垂體彌漫性增大，垂體柄增粗，均勻一致增強(qiáng)；c：治療2個(gè)月后冠狀位示垂體體積明顯縮?。籨：治療后矢狀位，示垂體明顯縮小，垂體柄增粗稍減輕

截至2020年5月，我們?cè)赑ubMed上查閱到國(guó)內(nèi)外有相對(duì)完整資料的個(gè)案報(bào)道24例，本文4例，共28例，總結(jié)其臨床特征見(jiàn)表2[4，9-27]。

表2 兒童LyH臨床特征

本文4例患者中3例LPH，1例LINH，而在我們總結(jié)的28例中，LAH 4例，LINH 10例，LPH 13例，三者所占比例分別為15%、37%、48%，與表3中魏茜等[5]報(bào)道的70例成人原發(fā)性LyH相比，LAH、LINH比例基本相當(dāng)，而LPH似乎在青少年中更常見(jiàn)。

表3 兒童青少年和成年人LyH臨床特征比較(%，例)

2 討 論

LyH是一種少見(jiàn)的自身免疫性疾病，普遍觀點(diǎn)認(rèn)為該疾病是一種器官特異性自身免疫性疾病，以垂體及其連續(xù)組織如垂體柄、神經(jīng)漏斗甚至下丘腦大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)為特征。隨著報(bào)道病例數(shù)的增加，人們對(duì)其認(rèn)識(shí)不斷加深，但這些病例報(bào)道大多為成年人發(fā)病，青少年LyH甚是罕見(jiàn)。

成人LyH多見(jiàn)于女性[5, 28]，其中LAH與妊娠關(guān)系較密切，我們報(bào)道的4例患者女∶男為3∶1，而在總結(jié)的28例中女∶男為1.3∶1，與Gellner等[15]報(bào)道相似。整體上看，青少年LyH患病在性別上差異不大，有別于成人中以女性患病多見(jiàn)的特點(diǎn)。在發(fā)病年齡上，本文4例及表2中28例患者的發(fā)病年齡為4～17歲，平均年齡約為12歲，與Gellner報(bào)道接近。

LyH臨床表現(xiàn)多變，與炎癥累及范圍、炎癥的不同時(shí)期及嚴(yán)重程度有關(guān)。本文4例患者中僅1例有頭痛癥狀，3例均有尿崩癥，在表3的28例青少年患者中，頭痛和視力障礙分別占41%、19%，小于成人中的48%、34%，因垂體占位效應(yīng)引起的視力障礙在兩個(gè)人群中有顯著差異；在內(nèi)分泌癥狀中尿崩癥均是青少年及成人中最常見(jiàn)的癥狀，所占比例分別為77%、75%，青少年更常見(jiàn)；在腺垂體受損癥狀中青少年以生長(zhǎng)激素缺乏最為常見(jiàn)，所占比例56%，明顯有別于成人以促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)[29]或黃體生成素(LH)/卵泡刺激素(FSH)[5]為最常見(jiàn)的垂體受累激素。雖然GH缺乏常見(jiàn)，但LyH起病相對(duì)急，以“頭痛，多尿、多尿”為最常見(jiàn)癥狀，易早發(fā)現(xiàn)，早治療，因此整體上對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育影響相對(duì)不大。分析表2中生長(zhǎng)發(fā)育受影響的10例病例，可發(fā)現(xiàn)當(dāng)合并其他自身免疫性疾病時(shí)，生長(zhǎng)發(fā)育更易受累。因此提高對(duì)青少年LyH的認(rèn)識(shí)，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，以最大程度減少對(duì)患者生長(zhǎng)發(fā)育的影響。

目前基于MRI影像表現(xiàn)，根據(jù)炎癥累及范圍可分為：① LAH；② LINH；③ LPH；④淋巴細(xì)胞性下丘腦炎。

雖然組織學(xué)診斷是LyH診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，但近幾年文獻(xiàn)中報(bào)道的基于臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、典型的影像學(xué)特點(diǎn)及治療后反應(yīng)而進(jìn)行的臨床診斷日益增多。本文4例病例，其中3例為臨床診斷，1例為組織學(xué)診斷28例中有15例為臨床診斷，13例為組織學(xué)診斷。同其他鞍區(qū)占位鑒別一樣，在青少年LyH的臨床診斷過(guò)程中，要注意與生殖細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥、生理性肥大(特別是青春期女性)等相鑒別，特別與鞍區(qū)生殖細(xì)胞瘤的鑒別尤其重要，兩者極易造成誤診。分析兩者可能的誤診原因:一方面由于其相似的癥狀學(xué)及影像學(xué)特點(diǎn)[30]；另一方面有時(shí)隱匿性生殖細(xì)胞瘤早期組織病理即表現(xiàn)為L(zhǎng)yH的特點(diǎn)，從而掩蓋了生殖細(xì)胞瘤的存在[31-35]；第三方面原因是同LyH一樣，一部分顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤對(duì)糖皮質(zhì)激素治療亦有反應(yīng)[36-37]，從而誤導(dǎo)臨床醫(yī)生認(rèn)為治療有效而導(dǎo)致誤診。在個(gè)案報(bào)道[31-35]中顯示經(jīng)垂體組織活檢初步診斷為L(zhǎng)yH，但在后期隨訪中證實(shí)為生殖細(xì)胞瘤。例1入院初診為中樞性尿崩癥，生殖細(xì)胞瘤不能排除，但經(jīng)過(guò)12年的隨訪、觀察，最終診斷為L(zhǎng)yH。同時(shí)需要注意的是，LyH有時(shí)會(huì)伴有其他自身免疫性疾病，常見(jiàn)的如橋本甲狀腺炎、Graves病、1型糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、萎縮性胃炎等[8]。4例患兒均未合并其他自身免疫性疾病，而在文獻(xiàn)復(fù)習(xí)的24例中，例8合并多發(fā)性硬化癥，例17合并常見(jiàn)變異型免疫缺陷病(CVID)，例18合并自身免疫性多內(nèi)分泌腺病-念珠菌病-外胚層營(yíng)養(yǎng)不良((APECED)，例26合并淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎。因此青少年LyH的診斷更像一個(gè)排他性診斷，需要小心求證、慎重篩查，更需要長(zhǎng)期的密切隨訪。

LyH不同的臨床表現(xiàn)需要不同的治療策略，這取決于發(fā)病的快慢和臨床癥狀的嚴(yán)重程度。在LyH急性期，如果出現(xiàn)進(jìn)行性加重的頭痛、視野缺損、眼球運(yùn)動(dòng)障礙等占位效應(yīng)或腎上腺皮質(zhì)功能減退危象，則需要通過(guò)積極手術(shù)治療(或)大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療[1]，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療效果不佳或雖治療有效但復(fù)發(fā)者，可嘗試其他免疫抑制劑如環(huán)孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或利妥昔單抗[38]。但是，無(wú)論是手術(shù)還是免疫抑制劑治療，均有潛在的不良反應(yīng)，手術(shù)治療可導(dǎo)致永久性垂體前葉功能減退、尿崩癥[6]，且LyH常見(jiàn)的癥狀如尿崩癥、高泌乳素血癥和垂體前葉功能減退等并不能通過(guò)手術(shù)得到獲益[39], 而并發(fā)癥一旦出現(xiàn)則會(huì)給患兒及其家庭帶來(lái)巨大的精神負(fù)擔(dān)及較大的經(jīng)濟(jì)壓力，從而影響青少年的身心健康及生長(zhǎng)發(fā)育；同時(shí)免疫抑制劑特別是大劑量糖皮質(zhì)激素治療則會(huì)直接影響青少年的生長(zhǎng)發(fā)育，甚至出現(xiàn)醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征[6, 13]。在LyH慢性期，則以激素替代治療為主，青春期前主要是糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素、生長(zhǎng)激素替代為主，進(jìn)入青春期后需聯(lián)合補(bǔ)充性腺激素，并且在疾病的發(fā)展過(guò)程中需根據(jù)患者的生長(zhǎng)發(fā)育情況及時(shí)調(diào)整補(bǔ)充激素的種類(lèi)及劑量。本文4例病例中僅病例2給予甲潑尼龍沖擊治療，而在查詢的24例中僅例6、8、14給予大劑量糖皮質(zhì)激素治療，其余基本都以激素替代治療為主。所以，青少年LyH在選擇治療方案時(shí)建議多采用激素替代的保守治療，慎重選擇手術(shù)及免疫抑制劑。

LyH的臨床結(jié)局因人而異，預(yù)后相對(duì)良好。同成人類(lèi)似，在青少年LyH中其中一半以上患者的垂體占位能夠緩解，但垂體功能減退長(zhǎng)期存在，需長(zhǎng)期補(bǔ)充靶腺激素，而部分患者隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，垂體萎縮，表現(xiàn)為空泡蝶鞍或部分空泡蝶鞍，還有少部分患者存在復(fù)發(fā)，只有極小部分患者能夠自發(fā)緩解[13, 15]。在本文報(bào)道4例中，例1、2、4在影像學(xué)上均有緩解，例2更是完全緩解，例3發(fā)生空泡蝶鞍；在治療上病例1、2均已完全緩解，停用激素替代，例3需長(zhǎng)期激素替代，病例4仍繼續(xù)隨訪中。至目前，本文4例均未復(fù)發(fā)。除外本文4例，11例垂體影像病變均好轉(zhuǎn)，個(gè)別出現(xiàn)空泡蝶鞍，16例患者均需長(zhǎng)期激素替代治療。包括本文報(bào)道4例在內(nèi)的28例無(wú)1例死亡。

青少年LyH非常罕見(jiàn)，報(bào)道病例數(shù)少，雖然目前在影像學(xué)特點(diǎn)、治療、預(yù)后等方面尚未發(fā)現(xiàn)與成年人的顯著不同，但在臨床癥狀及內(nèi)分泌功能受累方面與成年人有顯著性差異。相信隨著報(bào)道病例的增多，能夠進(jìn)一步加深對(duì)青少年LyH的認(rèn)識(shí)，以期更好的指導(dǎo)臨床診治。