葉蒙蒙，李 旎，徐國(guó)棟，邵國(guó)豐

(1.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院，寧波 315211；2.寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院 心胸外科，寧波 315041)

心血管疾病(cardiovasular disease, CVD)是一類嚴(yán)重影響人類生命健康的慢性疾病，多在動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生，主要包括心肌梗死、高血壓、血管瘤、深靜脈血栓形成等，由于我國(guó)老齡化人口增加，心血管疾病的發(fā)病率也開始急劇上升[1]。而隨著近幾年高通量技術(shù)的發(fā)展，對(duì)CVD的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)微小RNA(microRNA, miRNA)在心血管疾病中發(fā)揮著重要作用，具有調(diào)控CVD發(fā)生發(fā)展的潛在機(jī)制。本文通過綜合國(guó)內(nèi)外近幾年的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)miR-361在心血管方面的作用進(jìn)行總結(jié)，希望能為心血管疾病的預(yù)防、診斷和治療帶來新的啟發(fā)。

1 miR-361的生物學(xué)特征

miRNA是一類內(nèi)源性單鏈非編碼RNA分子，長(zhǎng)度約21～23個(gè)核苷酸[2]，具有高度保守的特性，是主要的轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)節(jié)因子，通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控基因的表達(dá)，參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡等生物學(xué)活動(dòng)。miRNA在體內(nèi)的生成是一個(gè)復(fù)雜的過程，包括細(xì)胞核內(nèi)的加工和細(xì)胞質(zhì)中的成熟，并涉及多條信號(hào)通路，以調(diào)控基因的表達(dá)。

miR-361在Xq21.2染色體上，位于Rab護(hù)送蛋白1的外顯子9號(hào)和10號(hào)之間的內(nèi)含子中，在體內(nèi)生成2個(gè)成熟的miRNA：miRNA-361-3p和miRNA-361-5p[3]。其中miRNA-361-5p作用廣泛、機(jī)制復(fù)雜，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)分化、凋亡、自噬和應(yīng)激反應(yīng)[4]，在神經(jīng)膠質(zhì)瘤[5]、肺癌[6]、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤[7]、乳腺癌[5-8]等惡性腫瘤中下調(diào)，而在宮頸癌[9]中表達(dá)上調(diào)，這些不同的結(jié)果說明miRNA-361在體內(nèi)發(fā)揮著復(fù)雜且多變的作用，而且近幾年的文獻(xiàn)顯示其在心血管方面同樣具有研究?jī)r(jià)值。

近年研究表明[10-11]，長(zhǎng)鏈非編碼 RNA (long non-coding RNA, lncRNA) 可以發(fā)揮“海綿”作用，通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miRNAs調(diào)控靶基因的表達(dá)。mRNA與lncRNAs存在多種miRNA的應(yīng)答元件(miRNA response element, MRE)，miRNA通過MRE與mRNA、lncRNAs結(jié)合，直接或間接地影響mRNA表達(dá)。相同MRE序列可以出現(xiàn)在不同文獻(xiàn)RNAs分子中，若lncRNA與mRNA存在相同MRE時(shí)，他們之間構(gòu)成競(jìng)爭(zhēng)相同種類miRNA的關(guān)系，而充當(dāng)相互的內(nèi)源競(jìng)爭(zhēng) RNAs(competing endogenous RNAs, ceRNAs)。miR-361在心血管疾病作用見表1。

表1 心血管疾病中miR-361的功能及靶基因

2 miR-361與心血管疾病的病理基礎(chǔ)

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS)是引起高血壓、冠心病、腦梗死等心腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)，是世界范圍內(nèi)死亡的主要原因，主要特征是內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血管平滑肌(VSMCs)及纖維基質(zhì)的增殖轉(zhuǎn)移，逐漸形成粥樣硬化樣斑塊[12]。但目前缺乏對(duì)AS的早期診斷，治療上只能通過控制脂質(zhì)沉積，延緩疾病的進(jìn)一步發(fā)展。隨著近幾年高通量技術(shù)的發(fā)展，越來越多的研究開始發(fā)現(xiàn)，非編碼RNA(non-coding RNA)在AS的發(fā)生發(fā)展中具有特異性的表現(xiàn)。本文著重對(duì)miR-361在AS進(jìn)展的發(fā)生機(jī)制及相關(guān)通路進(jìn)行總結(jié)，可能為AS在早期診斷及治療方面帶來另一個(gè)方向。

2.1慢性炎癥反應(yīng) 慢性炎癥反應(yīng)在AS發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)進(jìn)入血管壁后激活內(nèi)皮細(xì)胞并分泌促炎因子，誘導(dǎo)白細(xì)胞聚集。單核細(xì)胞進(jìn)入血管壁后分化為巨噬細(xì)胞吞噬LDL-C，形成泡沫細(xì)胞，局部巨噬細(xì)胞聚集促進(jìn)粥樣硬化斑塊的出血、壞死甚至血栓形成[13]。

Zhang等[14]研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞合成分泌的脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase, LPL)促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成及炎癥反應(yīng)，加劇AS進(jìn)程。經(jīng)氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein, Ox-LDL)處理的THP-1巨噬細(xì)胞，轉(zhuǎn)染miR-361-5p后通過激活A(yù)PJ/PKCa/miR-361-5p通路，靶向抑制LPL表達(dá)水平，降低游離膽固醇(free cholesterol, FC)、膽固醇酯(cholesterol ester, CE)、膽固醇(total cholesterol, TC)等脂質(zhì)沉積，并減少IL-1β、IL-6、TNFɑ等炎癥介質(zhì)的分泌，延緩AS的發(fā)生。此外，抑制miR-361-5p表達(dá)后可逆轉(zhuǎn)由脂肪因子apelin-13引起LPL降低的現(xiàn)象。但也有研究顯示，在應(yīng)激與低氧環(huán)境中，盡管脂肪組織中的LPL活性降低，甘油三酯(TG)水平反而升高[15]，提示可能應(yīng)激狀態(tài)下兒茶酚胺也參與LPL的活性。

盡管miR-361有助于降低脂質(zhì)沉積、減少炎癥介質(zhì)，抑制AS進(jìn)一步發(fā)展。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食的小鼠中miR-361-5p表達(dá)上調(diào)并靶向結(jié)合沉默信息調(diào)節(jié)因子1(Sirt1)，TG水平升高。而抑制miR-361-5p表達(dá)后IL-1β、TNFɑ等炎癥介質(zhì)減少，并具有改善糖、脂肪代謝及胰島素抵抗的作用[16]。在一項(xiàng)經(jīng)高糖處理后的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)下調(diào)的miR-361-3p使細(xì)胞因子信號(hào)通路抑制因子3(SOCS3)過表達(dá)，具有“海綿作用”的MALAT1可調(diào)控miR-361-3p表達(dá)，若敲除MALAT1可通過miR-361-3p/SOCS3軸減少炎癥介質(zhì)的分泌[17]。在正常人群中也觀察到，低糖飲食的志愿者相比高糖飲食miR-361表達(dá)下降，并通過與體重相關(guān)的蛋白SH2B1結(jié)合，促進(jìn)糖脂代謝，改善胰島素抵抗、降低心血管疾病的發(fā)生[18]。

miR-361在AS的慢性炎癥反應(yīng)的過程中，出現(xiàn)兩種不同的觀點(diǎn)，考慮可能是不同的細(xì)胞中出現(xiàn)的不同病理生理反應(yīng)。無論如何，如果能夠有效控制miR-361的表達(dá)，可能在一定程度上能夠延緩AS進(jìn)一步發(fā)展。

2.2VSMCs增殖轉(zhuǎn)移 在正常的血管壁中，血管平滑肌常有收縮型與增殖型兩種表型，并具有很強(qiáng)的可塑性[19]。但在粥樣硬化斑塊形成過程中，血管壁內(nèi)皮損傷的同時(shí)常伴隨著不穩(wěn)定斑塊形成，激活的內(nèi)皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生多種趨化因子作用于平滑肌細(xì)胞，使VSMCs從中膜遷移至內(nèi)膜，并抑制其表型轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致大量的增殖型VSMCs形成[20]。

血管平滑肌的增殖會(huì)加速膽固醇酯化速度及膽固醇酯堆積。Wang等[21]研究表明，ox-LDL誘導(dǎo)VSMCs增殖具有時(shí)間、劑量依賴性，經(jīng)ox-LDL預(yù)處理的VSMCs中miR-361-5p表達(dá)水平上調(diào)，靶向抑制ATP結(jié)合盒蛋白A1(ATP-binding cassette transporter A1, ABCA1)表達(dá)，促進(jìn)VSMCs的增殖轉(zhuǎn)移。早期研究顯示，ABCA1可能經(jīng)JAK2/STAT3通路抑制VSMCs的增殖、促進(jìn)凋亡，此外ABCA1在AS中具有降低膽固醇、影響細(xì)胞增殖凋亡、抑制炎癥因子、調(diào)節(jié)細(xì)胞分化等作用[22-2324]，其對(duì)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)方式主要是通過載脂蛋白將膽固醇酯和磷脂轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面[25-26]。Wang等[19]研究還發(fā)現(xiàn)人母系表達(dá)基因3(maternal expressed gene, MEG3)作為ce RNA負(fù)性調(diào)控miR-361-5p，抑制VSMCs的增殖、促進(jìn)凋亡。若在平滑肌中轉(zhuǎn)染si-MEG以敲除MEG3，miR-361-5p表達(dá)明顯上調(diào)，并促進(jìn)VSMC增殖、抑制其凋亡。Zhang等[27]證實(shí)在缺氧后的VSMCs觀察到類似的結(jié)果，miR-361-5p水平升高，同時(shí)VSMCs增殖水平明顯增加。

由此可知，miR-361在AS中起著至關(guān)重要的作用，尤其是在AS纖維斑塊的形成過程中，調(diào)控慢性炎癥反應(yīng)與血管平滑肌的重塑。如果能研發(fā)出miR-361靶向的相關(guān)藥物，可能為AS患者帶來更好的治療方向。

3 miR-361在心血管疾病中的相關(guān)應(yīng)用

3.1miR-361與心肌梗死 急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)是在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的一種急性心肌缺血，在全球范圍內(nèi)始終以高致死率、高致殘率影響著人類的生命健康。因此，對(duì)AMI的早期診斷治療以降低病死率、改善預(yù)后至關(guān)重要[28]。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，miR-361參與調(diào)控心肌細(xì)胞的梗死與凋亡。

Wang 等[29]研究發(fā)現(xiàn)在心肌梗死患者中miR-361表達(dá)上調(diào)，并在早期表現(xiàn)出與AMI標(biāo)志物肌鈣蛋白I(cTnI)相似的表達(dá)趨勢(shì)。同時(shí)，該研究觀察到PCI術(shù)后的患者miR-361下降，說明抑制miR-361在某種程度上具有保護(hù)心肌的作用。在另一項(xiàng)研究中也同樣地發(fā)現(xiàn)AMI患者中miR-361-5p表達(dá)水平升高，其中冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)良好患者M(jìn)EG3水平下降[30]，根據(jù)相關(guān)研究證實(shí)抑制MEG3可減輕心肌細(xì)胞的損傷凋亡[31]。另外，在70例AMI小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，MEG3通過與p53靶向結(jié)合促進(jìn)活性氧生成及心肌細(xì)胞凋亡。由慢病毒誘導(dǎo)MEG3敲除后，通過靶向調(diào)節(jié)p53蛋白水平，降低NF-κB和ERS介導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激水平，不僅縮小了心肌梗死面積、心肌纖維化，而且明顯改善心功能[32]。正常的線粒體分裂、融合對(duì)線粒體功能至關(guān)重要，研究證明線粒體功能障礙與多種疾病相關(guān)，尤其是心臟疾病[33-35]。采用過氧化氫(hydrogen peroxide，H2O2)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)的miR-361靶向抑制抗增殖蛋白 1(prohibitin 1, PHB1)，促進(jìn)線粒體分裂與凋亡的作用，導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷加重，增加心肌梗死面積[36]。Wang等[37]證實(shí)，敲除miR-361后線粒體分裂與凋亡減少，保護(hù)了心肌組織，MDRL也參與了miR-361對(duì)線粒體分裂與凋亡的調(diào)控。內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cell, EPC)損傷也是AMI發(fā)生的重要因素，有研究表明，在有冠狀動(dòng)脈病變的患者血標(biāo)本中觀察到miR-361-5p表達(dá)上調(diào)，通過靶向抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)轉(zhuǎn)錄水平，使EPC活性減低，抑制微血管的形成及細(xì)胞增殖。該研究在肢體缺血的動(dòng)物模型中，敲除miR-361-5p后修復(fù)了病變的EPC，極大改善了缺血表現(xiàn)[38]。

miR-361可能具有加重心肌缺血性損傷，但也有部分研究者證明miR-361在減輕心肌梗死患者具有潛在的作用。在小鼠心肌缺血再灌注模型中觀察到，miR-361表達(dá)下調(diào)，誘導(dǎo)miR-361上調(diào)后通過靶向抑制BCL2/BAX的表達(dá)，細(xì)胞色素C(cytochromert, Cyt-C) 、半胱氨酸蛋白酶-3(cleaved caspase-3)下降，減少了心肌細(xì)胞及線粒體的凋亡[39]。Zhong等[40]、Su等[41]研究也證實(shí)miR-361可能具有保護(hù)心肌的作用。

miR-361與cTnI具有同等的應(yīng)用價(jià)值[27]，但miR-361在心肌梗死方面的作用機(jī)制復(fù)雜，不同的損傷階段也有不同的表現(xiàn)，既有保護(hù)作用也有加重心肌損傷的影響。并且，miR-361對(duì)應(yīng)不同的靶點(diǎn)，涉及多條不同的信號(hào)通路，故miR-361在心肌梗死方面仍需進(jìn)一步研究，以評(píng)估m(xù)iR-361對(duì)AMI的早期診斷、治療的應(yīng)用價(jià)值。

3.2miR-361與血管擴(kuò)張性病變 血管瘤(hemangioma, HA)指先天或后天因素引起血管壁向外膨出，隨著血管瘤的尺寸逐漸增大其破裂風(fēng)險(xiǎn)隨之增加，甚至有大出血的可能。主要病理改變包括血管的慢性炎癥反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)降解、血管平滑肌細(xì)胞凋亡等[42]，多種炎癥因子和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMPs)破壞動(dòng)脈壁，引起動(dòng)脈壁彈性板、層黏連蛋白和膠原的破壞以及平滑肌增殖轉(zhuǎn)移等一系列反應(yīng)，最終形成動(dòng)脈瘤。Yu等[43]研究表明與正常組織相比，HA患者中miR-361-5p受ceRNA NEAT1調(diào)控使miR-361-5p表達(dá)降低，而miR-361-5p過表達(dá)可抑制VEGFA，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞(vascular endothelial cell, ECs)增殖轉(zhuǎn)移，抑制VSMCs表型轉(zhuǎn)換，延緩血管瘤的形成。在針對(duì)血管瘤患者的相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)，VSMCs過表達(dá)具有促進(jìn)MMPs、彈性蛋白與膠原蛋白合成[44]，還伴隨著MMP-9升高[45]，參與調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)的降解，進(jìn)一步加速動(dòng)脈瘤的形成。

遺傳性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(hereditary hemorrhagic telangiectasia, HHT)是一種罕見的常染色體顯性遺傳性血管疾病，以血管生成失調(diào)，導(dǎo)致毛細(xì)血管擴(kuò)張和動(dòng)靜脈畸形(arteriovenous malformations, AVM)為特征[46]，與ENG, ACVRL1, SMAD4等基因 (tie2-expressing monocytes, TEM)發(fā)現(xiàn)miR-361-3p表達(dá)下調(diào)，靶向提高胰島素生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor I, IGF1)mRNA水平，相關(guān)研究表明IGF1通過PI3K/AKT通路促進(jìn)血管生成因子表達(dá)，發(fā)揮促血管生成的作用，從而導(dǎo)致動(dòng)靜脈畸形[47-49]。不僅如此，在腦海綿狀血管畸形(cerebral cavernous vascular malformation, CCM)患者中同樣觀察到miR-361-5p下調(diào)，通過調(diào)控Ras相關(guān)的C3肉毒毒素底物1(ras related C3 botulinum toxin substrate, RAC1), 與腦海綿狀血管瘤因子2來調(diào)節(jié)p38 MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)[50-51]，最終導(dǎo)致海綿狀畸形的血管形成。

miR-361在血管病變的發(fā)生發(fā)展中具有重要的調(diào)控作用，盡管各種作用的部位與機(jī)制不盡相同，但結(jié)合上述研究可推測(cè)促進(jìn)miR-361高表達(dá)，有助于緩解血管病變，未來可能作為血管相關(guān)疾病的一種治療方式。

3.3miR-361與肺動(dòng)脈高壓 肺動(dòng)脈高壓(pulmonary artery hypertension, PAH)發(fā)生的病理基礎(chǔ)是肺動(dòng)脈損傷，包括血管收縮、平滑肌細(xì)胞異常增殖和細(xì)胞外基質(zhì)異常聚集，引起的血管重塑、原位血栓形成，導(dǎo)致肺動(dòng)脈阻力增加，甚至右心衰直至死亡[52]。

40例PAH患者肺動(dòng)脈血管平滑肌中發(fā)現(xiàn)miR-361-3p表達(dá)下調(diào)，在血清素處理后的肺動(dòng)脈血管平滑肌中發(fā)現(xiàn)，通過誘導(dǎo)miR-361-3p高表達(dá)后，明顯抑制平滑肌增殖轉(zhuǎn)移，并通過靶向抑制五羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(serotonin transporter, SERT)，阻滯細(xì)胞周期并促進(jìn)平滑肌凋亡，從而減輕血管重塑。該研究還發(fā)現(xiàn)miR-361-3p低表達(dá)患者，肺動(dòng)脈阻力更高[53]。Massimo等[54]報(bào)道了缺氧處理人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中miR-361的表達(dá)下調(diào)，而生長(zhǎng)抑素(somatostatin, SRIF)通過缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor, HIF-1α)的積累逆轉(zhuǎn)了下調(diào)的miR-361，在SRIF與miR-361的共同作用下抑制VEGF的釋放，同樣也減輕了血管重塑的發(fā)生。

但miR-361在PAH的機(jī)制復(fù)雜，不同部位或是不同的預(yù)處理產(chǎn)生的作用也不同。Wei等[55]研究發(fā)現(xiàn)PAH患者血液中的miR-361-5p顯著上調(diào)。同時(shí)Zhang等[25]也表明與對(duì)照組相比，低氧誘導(dǎo)增殖的肺動(dòng)脈血管平滑肌中，miR-361-3p的升高以HIF-1α依賴性的方式發(fā)生，而炎癥因子TNF-α和IL-6并不能影響miR-361-3p的表達(dá)，且miR-361-3p與ABCA1的3′非翻譯區(qū)(3′UTR)結(jié)合后使其mRNA水平降低，增強(qiáng)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，使肺動(dòng)脈血管平滑肌增殖轉(zhuǎn)移增加，這種作用可能是通過抑制JAK/STAT3通路。若抑制miR-361-3p表達(dá)或促進(jìn)ABCA1的表達(dá)，可顯著減少肺動(dòng)脈血管平滑肌的增殖轉(zhuǎn)移與細(xì)胞凋亡，最終減輕肺動(dòng)脈血管平滑肌的病理性重塑。同時(shí)該試驗(yàn)也指出，miR-361-5p在缺氧條件下可能具有細(xì)胞類型特異性表達(dá)模式，肺動(dòng)脈血管平滑肌及主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞miR-361-5p表達(dá)升高，而內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞反而下降。

3.4miR-361與靜脈血栓形成 靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism, VTE)是常見的慢性心血管疾病之一，由于高齡、惡性腫瘤、手術(shù)、妊娠、凝血酶原突變等誘發(fā)因素，使深靜脈血栓(deep venous thrombosis, DVT)發(fā)病率逐年升高，甚至發(fā)生肺栓塞(pulmonary embolism, PE)導(dǎo)致患者死亡[56]。目前常用的監(jiān)測(cè)指標(biāo)包括：D-二聚體、凝血酶生成潛力(endogenous thrombin potential, ETP)、P-選擇素、血漿TGFβ等，但尚缺乏特異性的指標(biāo)，且長(zhǎng)期口服抗凝藥會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。近年研究發(fā)現(xiàn)，miR-361在靜脈血栓形成方面發(fā)揮一定的作用，并可能是指導(dǎo)DVT的另一種治療方式。EPCs不僅能維持血管完整性、防止內(nèi)皮細(xì)胞損傷，還具有溶解血栓的作用[57-58]。Yang等[59]在小鼠的EPCs中發(fā)現(xiàn)，抑制miR-361-5P可上調(diào)靶基因成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子1(fibroblast growth factor 1, FGF1)，血管生成因子分泌、EPCs增殖轉(zhuǎn)移增加，促進(jìn)新生血管生成，有助于體內(nèi)靜脈血栓的溶解。此外，在39例VTE復(fù)發(fā)的患者中觀察到下調(diào)的miR-361-5p抑制血管平滑肌的增殖轉(zhuǎn)移、促進(jìn)新生血管，可能與TGFβ1/2通路的激活有關(guān)[60]。EPCs移植或是靶向抑制miR-361-5p的治療方式，可能在未來為DVT靶向藥物的應(yīng)用開拓一個(gè)新領(lǐng)域。

3.5miR-361與鹽敏感高血壓 鹽敏感高血壓(salt-sensitive hypertension, SSH)是原發(fā)性高血壓的一種中間遺傳表型，也是心血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，盡管研究證明了鹽攝入與高血壓間密切關(guān)系，但仍存在個(gè)體差異和遺傳易感性[61]。SSH的病因尚未明確，可能與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、離子和水通道、內(nèi)皮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)和利鈉肽系統(tǒng)相關(guān)[62]。Qi等[63]研究發(fā)現(xiàn)在鹽敏感小鼠模型中miR-361-5p表達(dá)下調(diào)，通過軟件分析發(fā)現(xiàn)PRKCA可能是其潛在靶點(diǎn)，PRKCA蛋白參與鈣信號(hào)、血管平滑肌收縮、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)和醛固酮調(diào)節(jié)的鈉重吸收途徑[64]。有研究也證實(shí)在SSH患者中miR-361-5p表達(dá)降低，OTX1-7:1充當(dāng)miR-361-5p的海綿，可能通過參與調(diào)控鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)體而引起SSH。

心血管疾病始終是威脅人類生命健康一大類疾病，僅靠目前的治療并不能從根本上預(yù)防發(fā)病率、高病死率。miR-361作為一類非編碼RNA，不僅在各種腫瘤性疾病中發(fā)現(xiàn)miR-361的特異性表達(dá)，而且隨著近年對(duì)miR-361的深入研究發(fā)現(xiàn)，miR-361在各種心血管疾病都有其相對(duì)獨(dú)特的表現(xiàn)，并且涉及各種靶基因與通路，調(diào)控其表達(dá)可減輕相關(guān)心血管疾病的病理損害，減緩疾病進(jìn)展，但相關(guān)的機(jī)制復(fù)雜，部分尚存在爭(zhēng)議，仍需要進(jìn)一步的探索。未來若能在miR-361的基礎(chǔ)上深入研究，發(fā)展出相應(yīng)的診斷、治療，尤其是針對(duì)miR-361的靶向治療，可能為心血管疾病帶來突破性的成果。