趙雪婷 譚淳予 文集 劉毅,3

(1. 四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 成都 610041；2. 四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610041；3.四川大學(xué)華西醫(yī)院罕見病中心，四川 成都 610041)

嗜酸性肉芽腫性多血管炎(Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA)，因1951年Churg和Strauss的首次描述，曾以Churg-Strauss綜合征(CSS)命名，是一種以壞死性血管炎、嗜酸性粒細胞浸潤和肉芽腫為主要組織病理特征的系統(tǒng)性血管炎，一般伴有哮喘和嗜酸性粒細胞增多[1]。EGPA是抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎(Anti-neutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis, AAV)中最罕見的類型，據(jù)研究報道患病率為10.7～17.8/百萬人，發(fā)病率為每年新發(fā)0.9～2.4/百萬[2]。本研究通過分析EGPA患者臨床診療資料，按抗中性粒細胞胞漿抗體(Anti-neutrophil cytoplasm antibody，ANCA)陽性和ANCA陰性分組比較臨床特征和診療預(yù)后差異，以期增加臨床醫(yī)師對該疾病的認(rèn)識，早期診治，減少延誤。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年1月～2020年9月在四川大學(xué)華西醫(yī)院住院診治的符合1990年美國風(fēng)濕病協(xié)會(ACR)EGPA分類標(biāo)準(zhǔn)[3]的患者。滿足下列條件≥4條：①哮喘。②外周血嗜酸性粒細胞增高>10%。③單神經(jīng)病變，多發(fā)單神經(jīng)病變或多神經(jīng)病變。④游走性肺部浸潤影像學(xué)表現(xiàn)。⑤鼻竇炎。⑥病理活檢提示血管外嗜酸粒細胞浸潤。排除寄生蟲或藥物或其他疾病引起的嗜酸性粒細胞增多癥。本研究臨床資料收集及患者管理過程均符合赫爾辛基宣言。

1.2 方法 收集患者臨床資料，整理臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、組織活檢病理、影像學(xué)檢查等輔助檢查結(jié)果、治療及轉(zhuǎn)歸等情況進行回顧性分析。預(yù)后評估采用2011年修訂的五因子評分(Five factor score, FFS)[4]，包括①胃腸道受累。②心臟受累。③腎功能不全。④年齡>65歲。⑤缺乏耳鼻喉部位受累的證據(jù)。滿足一項計1分，總分5分，分值越高，代表預(yù)后越差。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 31例患者中男性19例(61.3%)，女性12例(38.7%)，男女比為1.58∶1。發(fā)病年齡15～80歲，平均年齡(49.45±19.57)歲，其中男性平均(46.16±18.84)歲，女性平均(54.67±20.38)歲；40歲以上有22例(71%)，65歲以上有9例(29%)；漢族27例(87.1%)，藏族3例(9.7%)，苗族1例(3.2%)。

2.2 首診特征 因相關(guān)癥狀首診至確診時間為7天到17年，平均16.2個月。首診時癥狀特點：患者因呼吸系統(tǒng)癥狀首診居多(38.7%)，其中8例僅有咳嗽喘息癥狀，4例伴咯血；其次是因發(fā)熱乏力疼痛等全身癥狀首診(25.8%)；其余首診癥狀為周圍神經(jīng)病(12.9%)、胃腸道表現(xiàn)(6.5%)以及紅斑皮疹等皮膚表現(xiàn)(16.1%)。

2.3 實驗室檢查指標(biāo) 31例患者均有外周血嗜酸性粒細胞(EO)增高，完善IgE檢查者有23例，21例(91.3%)升高。ANCA陽性占比48.4%，其中2例弱陽性，1例cANCA且PR3陽性， 12例為髓過氧化物酶MPO陽性，MPO陽性者中2例伴aANCA陽性，10例伴pANCA陽性。

2.4 ANCA陽性與陰性組臨床特征比較 按ANCA陽性與陰性將患者分組，ANCA陽性組男女比為2∶1，ANCA陰性組為1.29∶1；ANCA陽性組年齡分布為(52±20.69)，ANCA陰性組為(47±18.79)；65歲以上者在ANCA陽性組有6例，ANCA陰性組有3例，均無統(tǒng)計學(xué)差異。ANCA陽性與陰臨床特征比較見表1。ANCA陽性組相比陰性組腎臟受累更多見，兩組均多見呼吸系統(tǒng)受累，ANCA陽性組更多合并咯血，并且IgG、Plt明顯更高，Hb、ALB顯著降低。

表1 ANCA陽性組與陰性器官受累及檢驗結(jié)果比較

2.5 病程中系統(tǒng)受累及輔助檢查 31例患者病程中呈現(xiàn)表現(xiàn)多樣的多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，患者多系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)及胸部CT、纖支鏡、心臟彩超、心電圖等輔助檢查征象，見表2。

表2 31例EGPA患者病程中系統(tǒng)受累癥狀及輔助檢查征象

2.6 組織活檢病理 31例患者中有16例(51.6%)進行了組織活檢。其中皮膚活檢10例，胃腸道活檢2例，肌肉活檢3例，支氣管活檢刷片或灌洗液2例，淋巴結(jié)活檢2例，腎臟活檢1例，鼻部活檢1例?；顧z組織病理提示1例(6.25%)為僅有炎性肉芽腫形成，2例(12.5%)為僅有小血管炎病理特征，12例(75%)可見小血管周有嗜酸性粒細胞浸潤增多，其中2例同時伴小血管炎表現(xiàn)。1例腎活檢病理提示膜性腎病。完善骨髓穿刺檢查9例，骨髓涂片活檢病理均見嗜酸性粒細胞增多。

2.7 治療與轉(zhuǎn)歸 患者住院期間ANCA陽性和陰性組的治療與轉(zhuǎn)歸見表3。ANCA陽性組緩解率為46.7%，ANCA陰性組緩解率為68.75%，單用激素者中有4例靜脈應(yīng)用500 mg/d的甲強龍沖擊，其余為40～80 mg/d靜脈甲強龍或地塞米松10 mg/d。誘導(dǎo)緩解后維持治療為單用激素口服或聯(lián)合免疫抑制劑口服。31例患者中合并肺部感染有15例，其中ANCA陽性者為10例，ANCA陰性者為5例；伴發(fā)惡性腫瘤2例，并發(fā)靜脈血栓2例，肺栓塞1例。31例患者預(yù)后評估FFS評分見表4。 FFS=3的3例ANCA陽性患者中，1例因嚴(yán)重肺部感染、腦血管意外死亡；1例因急性肺栓塞腎栓塞多器官衰竭放棄治療出院；1例高齡有心臟瓣膜異常合并心力衰竭，對激素反應(yīng)較好，使用激素及強心利尿、抗血小板、降壓等治療后心衰好轉(zhuǎn)，外周血嗜酸性粒細胞降至正常出院。FFS=2的患者中有1例因伴發(fā)嚴(yán)重肺部及顱內(nèi)感染放棄治療出院；1例院外隨訪3月后出現(xiàn)肺部感染及周圍神經(jīng)病變加重；周圍神經(jīng)受累患者未徹底恢復(fù)，部分殘留周圍神經(jīng)病癥狀較明顯；其余患者治療后均癥狀緩解，病情穩(wěn)定，有部分ANCA陽性患者隨訪過程中ANCA已轉(zhuǎn)陰。

表3 ANCA陽性組與陰性組治療與轉(zhuǎn)歸比較(n)

表4 ANCA陽性組與陰性組預(yù)后評分比較

3 討論

嗜酸性肉芽腫性多血管炎(EGPA)是一種罕見病，可累及多器官系統(tǒng)[5]，起病初期誤診率較高[6-7]。既往研究表明EGPA任何年齡均可發(fā)病，中位發(fā)病年齡在49～59歲，無明顯性別和種族傾向差異[2]。本組患者40歲以上中老年患者占比較高，表現(xiàn)更為隱匿，首診時表現(xiàn)多樣且不特異，因此加強對EGPA的認(rèn)識，早期識別診治尤為重要。

研究[2]顯示EGPA患者中90%以上有哮喘病史，而且1984年的Lanham診斷標(biāo)準(zhǔn)將哮喘作為必備條件之一，但實際上存在著無哮喘的EGPA[8-11]，本研究也證實了這一點。研究報道血嗜酸性粒細胞增高是最常見的實驗室檢查異常[12]。本研究中所有患者均有外周血嗜酸性粒細胞增高，但在ANCA陰、陽組間比較無差異。研究表明心臟、胃腸道、神經(jīng)等器官損害常因嗜酸性粒細胞浸潤所致，由Th2細胞和ILC2s細胞產(chǎn)生的IL-5激活嗜酸性粒細胞，促使其發(fā)生嗜酸細胞胞外陷阱死亡(EETosis)釋放多種促炎及有害物質(zhì)[13]，可直接損傷神經(jīng)纖維或心內(nèi)膜心肌組織，而且嗜酸性粒細胞可能通過阻塞血管或激活凝血級聯(lián)反應(yīng)引起缺血性損傷[14]。因此嗜酸性粒細胞在EGPA進展中具有重要致病作用[15]，在臨床診療中要重視嗜酸細胞增高的表現(xiàn)。

本研究中EGPA患者病程中有復(fù)雜多樣的多系統(tǒng)受累表現(xiàn)。研究報道嗜酸細胞浸潤期高達2/3的患者有肺實質(zhì)受累[16]，本研究中肺部浸潤征象的比例高，半數(shù)合并肺部感染，與文獻報道的EGPA并發(fā)感染最常受累器官一致[17]，可能與部分患者高齡、病情遷延，長期應(yīng)用激素治療有關(guān)。耳鼻喉、周圍神經(jīng)、心臟、腎臟、胃腸道、皮膚受累比例及特征與研究報道相似[5,16,18-24]。肺泡出血、周圍神經(jīng)病、腎臟、皮膚受累通常與血管炎病變損害相關(guān)，對于這些器官受損者應(yīng)提高警惕，采取更為積極的治療。

研究報道在EGPA中ANCA陽性率為14.6%～73%，中位頻率為33%[25]。MPO-ANCA在ANCA陽性中占比71.4%～100%[2, 16]。這些報道和我們的研究結(jié)果均提示EGPA的ANCA陽性率不高且以MPO為主的特點。ANCA陽性組出現(xiàn)腎臟受累顯著多于陰性組，與文獻報道相似[26-29]，而ANCA陰性組胃腸道、耳鼻喉以及皮膚受累相對較多。最近一項GWAS研究很好地解釋了ANCA陰陽狀態(tài)下器官受累的差異，該研究顯示EGPA可以分類成基因和臨床表現(xiàn)完全不同的兩個亞群，其中ANCA陽性亞群擁有與顯微鏡下多血管炎(MPA)患者相似的主要組織相容復(fù)合物，而ANCA陰性亞群與哮喘和炎性腸病患者的基因相似，相關(guān)基因為GPASS和IL5[2,30]。

血清IgG水平反應(yīng)了EGPA的疾病活動度，病情反復(fù)時IgG可出現(xiàn)持續(xù)增高，而病情緩解時IgG下降[31-32]。而血小板(Plt)也與ANCA相關(guān)性血管炎(AAV)疾病活動性相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)活動期AAV患者血小板計數(shù)明顯高于緩解期，活動期血小板計數(shù)與伯明翰血管炎活動度評分呈正相關(guān)，血小板增多提示高疾病活動度[33]。近年還有研究發(fā)現(xiàn)AAV活動期患者相比緩解期，血小板來源微粒(PMPs)增多，且主要為MPO陽性，這些MPO陽性的活動期AAV患者PMPs高表達促炎分子，其水平與疾病活動性、炎癥和腎損害顯著相關(guān)[34]。本研究中發(fā)現(xiàn)ANCA陽性組IgG和Plt的增高提示病情活動，可能需要更積極的治療。同時血小板增高、白蛋白減低增加了血栓形成的風(fēng)險。本研究中的3例血栓患者均呈現(xiàn)ANCA陽性，提示在ANCA陽性者中可能更需要警惕血栓形成，可選擇抗血小板、補充白蛋白等治療，避免制動等預(yù)防血栓發(fā)生。

文獻報道未治療的EGPA患者3個月死亡率接近50%[35]。而接受治療的EGPA緩解率高于90%，但復(fù)發(fā)率較高，為25%～40%[36-38]。近年來的研究結(jié)果顯示FFS=0的患者單用糖皮質(zhì)激素治療有93%獲得臨床緩解[39]，對于FFS≥1的EGPA，激素治療基礎(chǔ)上加用環(huán)磷酰胺沖擊治療12次比沖擊6次能更好控制嚴(yán)重病情[40]。因此在治療失敗或復(fù)發(fā)的情況下，需聯(lián)用環(huán)磷酰胺沖擊等免疫抑制劑強化治療。本研究中ANCA陰性和陽性組初始治療方案無明顯差別，但總體上ANCA陽性組緩解率低于陰性組，不良轉(zhuǎn)歸較多，F(xiàn)FS≥2分者大部分為ANCA陽性，提示ANCA陽性狀態(tài)下的損害可能發(fā)生不良預(yù)后，需要做好多器官系統(tǒng)評估，采取更積極的治療；周圍神經(jīng)病變經(jīng)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療改善多較為緩慢，殘留癥狀，需要多科診療、康復(fù)鍛煉配合改善神經(jīng)功能損傷。目前ANCA陰陽狀態(tài)對于EGPA的治療決策和預(yù)后影響尚存爭議[14,28,38]，還有待擴大樣本量長期隨訪進一步評估。

4 結(jié)論

EGPA是一種罕見的小血管炎，與其他類型AAV明顯不同之處在于ANCA陽性率不到50%，且臨床異質(zhì)性較高，多發(fā)于中老年患者，基礎(chǔ)疾病易掩蓋EGPA病情，更易遺漏，對于ANCA陰性的可疑患者更應(yīng)提高警惕，完善系統(tǒng)檢查；而且ANCA陽性的EGPA患者多病情重且預(yù)后不良，可積極采用環(huán)磷酰胺沖擊、丙種球蛋白或血漿置換等治療，也要結(jié)合病情和患者自身特點制定個體化治療方案，以改善預(yù)后。