閔柳暢 劉乃全 劉大軍 何 平

1 臨床資料患者男，35歲。因“發(fā)現(xiàn)尿蛋白陽(yáng)性11年，肌酐升高1年”，于2020年9月21日收治于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院(簡(jiǎn)稱盛京醫(yī)院)腎內(nèi)科。該患者11年前于健康體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)尿蛋白(++)，無(wú)其他伴隨癥狀，就診后開(kāi)始口服百令膠囊治療，并定期門(mén)診隨訪，期間未行腎臟活組織檢查(簡(jiǎn)稱活檢)。1年前于盛京醫(yī)院門(mén)診復(fù)診時(shí)查血肌酐升高(120 μmol/L)，間斷口服百令膠囊、海昆腎喜膠囊治療。2 d前至盛京醫(yī)院腎內(nèi)科門(mén)診就診，查血肌酐154.4 μmol/L，24 h尿蛋白定量2.6 g，為進(jìn)一步診治收入院?；颊咴V患病以來(lái)夜尿增多，夜間排尿2或3次，平素?zé)o少汗、四肢肢端疼痛、關(guān)節(jié)痛、皮疹等癥狀。入院前4個(gè)月因右手拇指外傷，行斷指再植術(shù)；否認(rèn)高血壓、糖尿病、肝炎病史；否認(rèn)相關(guān)家族性遺傳病史。入院體格檢查示：體溫36.5 ℃，脈搏96次/min，呼吸頻率18次/min，血壓138/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神清語(yǔ)明，眼瞼、顏面部無(wú)浮腫，瞼結(jié)膜無(wú)蒼白，左耳耳聾，雙耳道通暢，鼓膜完整；心肺腹體格檢查無(wú)異常；腎區(qū)無(wú)叩痛；右手大拇指可見(jiàn)手術(shù)瘢痕，雙下肢無(wú)水腫，周身皮膚未見(jiàn)皮疹及瘀點(diǎn)、瘀斑。生理反射存在，病理反射陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查示：尿蛋白(++)，尿pH值6.5，尿紅細(xì)胞2.4/高倍鏡視野(HP)。24 h尿蛋白定量3.28 g。尿微量白蛋白125 mg/dL，尿α1微球蛋白1.95 mg/dL，尿轉(zhuǎn)鐵蛋白4.66 mg/dL，尿免疫球蛋白(Ig)G 4.15 mg/dL。白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.2×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.22×1012/L，血紅蛋白126 g/L，血小板計(jì)數(shù)139×109/L。總蛋白56 g/L，白蛋白31 g/L，AST 38 U/L，ALT 47 U/L，總膽汁酸 14.53 μmol/L，尿酸439.9 μmol/L，血肌酐151.8 μmol/L，胱抑素C 1.48 mg/L，肌酐清除率49.61 mL/(min·1.73 m2)，鈣2.08 mmol/L?？规溓蚓苎豋為96 U/mL，CRP<2 mg/L，IgA 1.36 g/L，IgG 6.78 g/L，IgM 0.8 g/L。免疫固定電泳示：?jiǎn)慰寺∶庖咔虻鞍?-)，T輔助細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)393/μL。抗核抗體譜、血管炎相關(guān)指標(biāo)，凝血功能、甲狀腺功能檢查均未見(jiàn)異常。心電圖檢查未見(jiàn)異常。眼部經(jīng)眼科裂隙燈檢查未見(jiàn)異常。胸部CT檢查示：雙肺上葉間隔旁型肺氣腫，雙肺上葉肺大皰，雙肺胸膜下少許細(xì)小結(jié)節(jié)，考慮炎性病變。心臟超聲+左心功能測(cè)定、肝膽脾超聲均未見(jiàn)異常。泌尿系超聲檢查示：雙腎位置正常，左腎10.5 cm×4.4 cm×5.4 cm，右腎10.8 cm×4.4 cm×5.0 cm，腎實(shí)質(zhì)回聲略增強(qiáng)，集合系統(tǒng)未見(jiàn)分離，前列腺增生伴鈣化。腎臟穿刺活檢示：免疫熒光染色見(jiàn)腎小球17個(gè)，IgG(-)，IgM(+)，IgA(-)，補(bǔ)體C3(+/-)，補(bǔ)體C1q(-)，IgG1(-)，IgG2(-)，IgG3(-)，IgG4(-)，抗磷脂酶A2受體(PLA2R，-)，人Ⅰ型血小板蛋白域7A(THSD7A，-)，未見(jiàn)免疫復(fù)合物沉積。光學(xué)顯微鏡(簡(jiǎn)稱光鏡)下見(jiàn)27個(gè)腎小球，其中17個(gè)腎小球硬化，5個(gè)腎小球節(jié)段性硬化，其余腎小球足細(xì)胞明顯腫脹，空泡變性呈泡沫狀，系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕微增生，系膜區(qū)無(wú)明顯嗜復(fù)紅蛋白沉積，毛細(xì)血管襻開(kāi)放，基底膜無(wú)明顯增厚，未見(jiàn)丁突樣結(jié)構(gòu)，無(wú)系膜插入及雙軌形成，上皮下、內(nèi)皮下無(wú)明顯嗜復(fù)紅蛋白沉積，壁層上皮細(xì)胞無(wú)明顯增生，未見(jiàn)新月體形成，個(gè)別腎小球球囊周?chē)w維化。部分腎小管上皮細(xì)胞明顯空泡變性，并可見(jiàn)較多嗜銀顆粒，呈多灶狀萎縮(面積約40%)，腎間質(zhì)可見(jiàn)較多泡沫樣細(xì)胞，灶狀炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，小動(dòng)脈管壁無(wú)明顯病變(圖1A、1B)。電子顯微鏡(簡(jiǎn)稱電鏡)下可見(jiàn)腎小球基底膜無(wú)明顯增厚，足突彌漫融合，部分足細(xì)胞空泡變性呈泡沫狀，次級(jí)溶酶體增多并見(jiàn)大量髓樣小體和斑馬小體，個(gè)別系膜區(qū)可見(jiàn)少量低密度電子致密物沉積(圖1C、1D)。行法布里(Fabry)病α-半乳糖苷酶A(α-GaLA)的編碼基因測(cè)序示：檢測(cè)到患者GLA基因3號(hào)外顯子上一個(gè)半合子的疑似致病性變異[c.400T>C，p.(Tyr134His)，(圖2)]，多種生物信息學(xué)軟件(Mutation Taster, PolyPhen-2)預(yù)測(cè)該變異是致病性的。因盛京醫(yī)院無(wú)特異性治療藥物，建議該患者轉(zhuǎn)至西京醫(yī)院腎內(nèi)科行法布里病酶替代治療。

A 光鏡下見(jiàn)腎小球足細(xì)胞明顯腫脹，空泡變性呈泡沫狀 [過(guò)碘酸六胺銀(PASM)染色，×400] B 光鏡下腎小球足細(xì)胞見(jiàn)嗜甲苯胺藍(lán)顆粒(甲苯胺藍(lán)染色，×400) C、D 電鏡下見(jiàn)足突彌漫融合，部分足細(xì)胞空泡變性呈泡沫狀，次級(jí)溶酶體增多并見(jiàn)大量髓樣小體和斑馬小體圖1 患者腎臟活檢結(jié)果

A 正常對(duì)照樣本相同區(qū)域測(cè)序結(jié)果 B 患者GLA基因攜帶c.400T>C,p.(Tyr134His)變異(紅色箭頭所示)的臨近區(qū)域測(cè)序結(jié)果圖2 患者GLA基因測(cè)序結(jié)果

2 討 論法布里病是由于X染色體上編碼α-半乳糖苷酶的基因突變，引起α-GaLA的結(jié)構(gòu)及功能異常，使其代謝產(chǎn)物三己糖神經(jīng)酰胺及相關(guān)鞘糖脂在全身多個(gè)器官內(nèi)大量堆積導(dǎo)致各系統(tǒng)損傷的臨床綜合征[1]。該疾病的臨床表現(xiàn)多樣且不典型[2]，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可分為經(jīng)典型與遲發(fā)型[3]，經(jīng)典型的發(fā)病年齡較早，通常在3～10歲之間，而遲發(fā)型多于40～60歲之間發(fā)病；經(jīng)典型常累及多個(gè)系統(tǒng)，遲發(fā)型多累及單一系統(tǒng)[4]。法布里病的臨床表現(xiàn)主要包括：間歇發(fā)作的四肢肢端疼痛、短暫性腦缺血、卒中、少汗或無(wú)汗、皮膚血管角質(zhì)瘤、角膜渦狀混濁、心室肥厚、心臟瓣膜病變、心律失常、血尿、蛋白尿、腎功能異常等[5]。該疾病在新生兒中的檢出率為1/8 000[6]。治療上分為特異性與非特異性。非特異性治療是針對(duì)各臟器受累情況予以對(duì)癥處理；特異性治療為酶替代治療，包括α-半乳糖苷酶和β-半乳糖苷酶兩種制劑，使用方案分別為0.2 mg/kg靜脈輸注(輸注時(shí)長(zhǎng)至少40 min)和1 mg/kg靜脈輸注(輸入速度0.25 mg/min)，均為每?jī)芍?次[7]。2019年12月我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局對(duì)注射用阿加糖酶β進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)予以批準(zhǔn)，使其成為我國(guó)首個(gè)應(yīng)用于治療法布里病的藥物[8]。腎臟為法布里病主要受累的靶器官之一，患者通常因出現(xiàn)水腫、蛋白尿就診于腎內(nèi)科，目前關(guān)于因蛋白尿、慢性腎功能不全等確診為法布里病的報(bào)道逐漸增多，幾乎所有的法布里病患者均存在蛋白尿[1，9]。本例法布里病患者為遲發(fā)型，以蛋白尿?yàn)槭装l(fā)癥狀，確診時(shí)已出現(xiàn)腎功能異常，伴有耳聾，無(wú)少汗、無(wú)汗、肢端疼痛、血管角質(zhì)瘤及心臟受累等表現(xiàn)。雖然本病例通過(guò)病理學(xué)檢查及基因檢測(cè)得以確診，建議其傳至西京醫(yī)院行酶替代治療。由于該患者父親無(wú)法至醫(yī)院行相關(guān)基因檢測(cè)，未能完善家系圖，成為本病例的缺憾之一。

法布里病是終末期腎病的病因之一，腎臟受累的法布里病患者通常預(yù)后較差，腎臟替代治療或腎移植均不能有效提高其生存率。有研究[10-11]結(jié)果顯示，法布里病在10年內(nèi)發(fā)展為終末期腎病的概率為64.5%。本例患者的腎活檢病理學(xué)檢查結(jié)果示腎小球足細(xì)胞內(nèi)見(jiàn)大量髓樣小體，為法布里病的特征樣表現(xiàn)[1,10]。鑒于該患者的病理學(xué)檢查結(jié)果，筆者及本團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步為患者完善法布里病GLA基因測(cè)序，并最終確診。研究[12-13]結(jié)果表明，法布里病從出現(xiàn)首發(fā)癥狀至明確診斷平均需要十余年時(shí)間。2018年5月，法布里病被列入我國(guó)《第一批罕見(jiàn)病目錄》。雖然基因檢測(cè)為法布里病確診的金標(biāo)準(zhǔn)[14]，但腎活檢和酶活性測(cè)定對(duì)該病的診斷也起到關(guān)鍵作用，且較基因檢測(cè)更為簡(jiǎn)便，然而國(guó)內(nèi)開(kāi)展酶活性檢測(cè)的醫(yī)院相對(duì)較少，阻礙了此類罕見(jiàn)病、少見(jiàn)病檢出率的提高。因此，腎活檢(尤其是電鏡超微結(jié)構(gòu)檢查)對(duì)法布里病的診斷尤為重要，腎內(nèi)科醫(yī)師首先應(yīng)對(duì)該病有深入的了解和認(rèn)識(shí)。法布里病可累及全身多個(gè)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多樣，但無(wú)特異性，易漏診及誤診。臨床上對(duì)于存在蛋白尿的患者應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)其家族史，尤其對(duì)蛋白尿伴有神經(jīng)性疼痛、少汗或無(wú)汗、血管角質(zhì)瘤、左心室肥厚等多系統(tǒng)受累的患者更應(yīng)警惕，必要時(shí)進(jìn)一步完善腎活檢、酶學(xué)和基因?qū)W檢測(cè)以提高法布里病的確診率。目前，法布里病的治療包括非特異和特異性治療，即對(duì)癥治療和酶替代治療。其中酶替代治療開(kāi)始越早患者受益越顯著。在臨床實(shí)踐中，理想的治療方式是將兩者相結(jié)合，并盡可能對(duì)患者進(jìn)行家系調(diào)查，為我國(guó)法布里病流行病學(xué)的發(fā)展和有法布里病家族史的患者優(yōu)生、優(yōu)育作出一定的貢獻(xiàn)。