祁思憶 范逸辰 唐 穎 趙延華 隋曉紅 蘇殿三

術后譫妄(POD)和術后認知功能障礙(POCD)是老年患者術后常見的認知功能并發(fā)癥。POD主要表現(xiàn)為急性發(fā)生的注意力和認知紊亂，其特征為波動性意識障礙，注意力不集中，思維紊亂或意識變化。POD一般發(fā)生于術后1～3 d，持續(xù)時間短，也可持續(xù)數(shù)天或數(shù)月[1-2]。POCD是麻醉和手術后發(fā)生的記憶力下降、注意力不能集中等認知功能改變，嚴重者可發(fā)生人格改變和社會行為能力減退，部分患者甚至發(fā)展為不可逆的認知功能障礙[3]。POD和POCD均可增高患者圍手術期死亡率和術后并發(fā)癥發(fā)生率，嚴重影響患者的康復。目前尚無防治POD和POCD的方法，兩者的發(fā)病機制亦尚不明確，由手術造成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥被認為與兩者的發(fā)生密切相關。膽堿能抗炎通路是免疫學研究方面的重大突破。迷走神經(jīng)激活后釋放的乙酰膽堿作用于免疫細胞上的α7受體，抑制網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的組織巨噬細胞活化，從而抑制炎癥因子的產(chǎn)生[4]。然而，直接刺激頸部的迷走神經(jīng)需要植入迷走神經(jīng)刺激器，創(chuàng)傷較大，費用昂貴，且易發(fā)生不良反應。人類的耳部有迷走神經(jīng)分布，刺激迷走神經(jīng)可激活膽堿能抗炎通路，且不良反應少。本研究通過觀察經(jīng)皮無創(chuàng)迷走神經(jīng)電刺激能否減少老年骨科患者POD和POCD的發(fā)生，以期為臨床提供簡單易行且不良反應少的防治方法。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2018年7月—2019年6月在上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院行膝關節(jié)或髖關節(jié)置換術的患者98例，其中男70例、女28例，年齡均≥65歲；ASA分級Ⅰ或Ⅱ級；所有患者均可正常交流溝通。排除標準：①有阿爾茲海默癥、腦卒中、癲癇、精神疾病等神經(jīng)或心理疾病病史,有嚴重的聽力或視力損害；②術前簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)得分<24分；③有嚴重肝和腎功能受損、心血管疾??；④有嚴重的皮膚疾病。本研究為單中心、單盲、隨機對照的臨床研究,經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核和批準(仁濟倫審[2018]013號)，所有患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 樣本量計算 以POCD的發(fā)生率為主要結局指標。根據(jù)以往研究[3,5-8]結果，手術后1周POCD發(fā)生率為15.0%～25.8%，本研究將老年患者行非心臟大手術后1周的POCD發(fā)生率設定為20%。根據(jù)前期預試驗的結果，預計耳部迷走神經(jīng)電刺激可將術后第7天或者出院前POCD的發(fā)生率從20%降至2%，設置α=0.05，1-β=0.80，應用PASS 11.0統(tǒng)計學軟件估算試驗結束時刺激組和對照組至少應各有44例符合要求的病例。

1.3 隨機分組與設盲 應用SAS軟件生成隨機表,按照1∶1的比例區(qū)組隨機，在手術當天將患者分為迷走神經(jīng)刺激組(刺激組)和對照組，每組49例。盲底由不參與本研究的人員單獨管理。所有患者均于麻醉誘導前由麻醉科醫(yī)師在其雙側外耳耳廓貼上電極，但不進行刺激。刺激組在麻醉誘導后進行電刺激，至患者蘇醒前結束；對照組不行電刺激。由不知患者分組情況的臨床醫(yī)師檢測患者的認知功能。

1.4 麻醉方法 入手術室后，監(jiān)測所有患者的有創(chuàng)血壓、心電圖、經(jīng)皮動脈血氧飽和度(SpO2)，開放外周靜脈。術中將室溫維持于20～24 ℃。靜脈注射咪達唑侖2 mg、丙泊酚2 mg/kg、羅庫溴銨0.6 mg/kg、舒芬太尼0.03 μg/kg麻醉誘導后行氣管插管,術中以順阿曲庫銨、七氟烷、瑞芬太尼、丙泊酚維持麻醉。刺激組在麻醉誘導后應用韓氏電刺激儀(型號為JC512-HANS200A，北京興宇鴻業(yè)商貿(mào)有限公司)進行電刺激，采用雙向電流脈沖，設置頻率50 Hz、脈寬0.3 ms、幅度6 mA，電刺激持續(xù)整個手術過程，至患者蘇醒前結束。對照組不行電刺激。術中均使用血管活性藥物維持患者的血流動力學指標穩(wěn)定于基線水平±20%。術后將患者送至麻醉恢復室(PACU)，待復蘇后拔管，取下耳部電極貼片；行靜脈自控鎮(zhèn)痛(舒芬太尼0.15 mg、地佐辛15 mg、氟比洛芬酯150 mg，加入100 mL 0.9%氯化鈉溶液中，緩慢自控滴注)，設置背景劑量1 mL/h，患者自控輸注劑量2 mL/h，間隔時間15 min。

1.5 觀察指標 記錄患者的一般資料、合并癥情況、手術類型、術中出血量、術中輸液量(晶體液量、膠體液量)、麻醉時長，手術時長。記錄術前和術后第1天紅細胞計數(shù)、白細胞計數(shù)、血紅蛋白、紅細胞壓積、血小板計數(shù)、總蛋白、白蛋白、ALT、AST、血鈉、血氯、血鉀水平。主要研究指標為患者術后第7天或者出院前POCD的發(fā)生率。次要研究指標為患者術后第1、2、3天POD的發(fā)生率和術后2個月POCD的發(fā)生率。記錄術中和術后不良事件[灼傷、呼吸抑制(SpO2<90%)、惡心嘔吐]發(fā)生情況。

1.6 認知功能檢測

1.6.1 POCD檢測 術前1 d進行MMSE評分，測試內(nèi)容包括數(shù)字廣度測驗、數(shù)字連線測試A、數(shù)字連線測試B、數(shù)字符號測試和詞匯記憶測驗5個量表。將MMSE評分<24分的患者剔除。術后第7天或出院前，再次進行上述5項認知功能測試。計算術前所有患者各項測試得分的標準差，將每例患者術前得分與術后得分的降分值與該項測試的標準差相比，若降分值≥1個標準差，則認為該患者該測試項目出現(xiàn)術后認知功能受損；若患者術后有兩項或兩項以上測試出現(xiàn)認知功能受損，則認為該患者發(fā)生POCD。

1.6.2 POD檢測 術后第1、2、3天，每天14∶00采用譫妄評定方法(confusion assessment method，CAM)量表對POD進行定性評估，<20分提示無譫妄，20～22分提示可疑有譫妄，>22分提示有譫妄。應用Montgomery-Asberg抑郁量表(Montgomery-Asberg depression scale，MADS)對POD的程度進行評估，MADS包括以下10項內(nèi)容：觀察到的抑郁、抑郁主訴、內(nèi)心緊張、睡眠減少、食欲減退、注意集中困難、懶散、感受不能、悲觀思想、自殺觀念，每項得分0～6分，總分60分，得分越高提示患者的抑郁癥狀越嚴重。

2 結 果

2.1 一般資料和手術情況比較 98例患者中，4例術前MMSE評分<24分，4例因未配合完成認知功能測試被剔除，最終90例患者納入研究。兩組間患者的性別構成、年齡、身高、體重、合并癥、手術類型、術中出血量、術中輸注晶體液量、術中輸注膠體液量、麻醉時長、手術時長的差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料和手術情況的比較

2.2 手術前后認知功能比較 術后第7天或者出院前，刺激組POCD發(fā)生率為0，顯著低于對照組的13.6%(6/44，P=0.011)。術后第1、2、3天，兩組均無患者發(fā)生POD；刺激組MADS量表評分分別為(14.4±0.9)、(14.5±0.7)、(14.4±0.8)分，與對照組的(14.3±0.8)、(14.3±0.8)、(14.4±0.8)分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。術后2個月，刺激組POCD發(fā)生率為0，對照組為2.3%(1/44)，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.489)。

2.3 手術前后實驗檢查各項指標比較 術前兩組間各項指標的差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。術后第1天，刺激組白細胞計數(shù)顯著低于對照組(P=0.013)，血氯水平顯著高于對照組(P=0.021)；兩組間其他指標的差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。見表2。

表2 兩組患者手術前后血常規(guī)和肝功能指標的比較

2.4 不良事件發(fā)生情況 兩組患者均未發(fā)生灼傷、呼吸抑制、惡心嘔吐。

3 討 論

本研究結果顯示，刺激組術后第7天或者出院前POCD的發(fā)生率顯著低于對照組，兩組間術前白細胞計數(shù)的差異無統(tǒng)計學意義，但術后第1天，刺激組白細胞計數(shù)顯著低于對照組；結果表明，刺激迷走神經(jīng)降低POCD發(fā)生率的作用機制可能與抑制患者術后炎癥反應有關。本研究結果顯示，兩組術后第1、2、3天均無患者發(fā)生POD，術后2個月POCD發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義；結果表明，刺激迷走神經(jīng)對患者術后第1、2、3天POD的發(fā)生率和術后2個月POCD的發(fā)生率均無影響。

POCD的發(fā)生受年齡、麻醉方式、手術類型、評估量表和診斷標準等多種因素影響，不同研究報道的POCD發(fā)生率為10%～80%；與非心臟手術相比，冠狀動脈旁路移植術(CABG)后POCD的發(fā)生率更高[9]。Newman等[10]對261例平均年齡為61歲行CABG手術的患者進行研究后發(fā)現(xiàn)，出院時患者POCD發(fā)生率為53%，術后6周為36%，術后6個月為24%，術后5年為42%。Abildstrom等[8]對1 218例平均年齡為68歲行非心臟手術的患者進行研究后發(fā)現(xiàn)，術后1周患者POCD發(fā)生率為25%，術后3個月為10%，術后1年為1%。Moller等[3]報道60歲以上行非心臟手術的患者術后1周POCD發(fā)生率為25.8%，蔡一榕等[5]報道60歲以上行非心臟手術的患者術后1周POCD發(fā)生率為15%，Silbert等[6]和陳靈科等[7]報道骨科手術后1周患者POCD發(fā)生率為17%。本研究結果顯示，對照組患者術后第7天或出院前POCD的發(fā)生率為13.6%，低于上述研究結果，可能因樣本量較小所致。

POD和POCD的發(fā)病機制目前尚不清楚，可能與手術應激相關的炎癥反應、激素穩(wěn)態(tài)的改變、神經(jīng)遞質(zhì)活性破壞和直接麻醉毒性有關[11-15]。由Maze研究小組提出的中樞炎癥假說[16]認為，手術應激和全身麻醉可能激活巨噬細胞釋放炎癥介質(zhì)，通過血腦屏障直接損傷神經(jīng)元，長時間的神經(jīng)損傷可能導致持續(xù)的譫妄和認知功能減退；且認為應用膽堿酯酶抑制劑、NSAID、米諾環(huán)素等抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應可有效減少POCD的發(fā)生。然而，藥物的不良反應削弱了其臨床應用價值。

膽堿能抗炎通路、迷走神經(jīng)傳出纖維在各種刺激因素的作用下，促使其外周神經(jīng)末梢主要釋放神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(Ach)，Ach與免疫細胞上的特異性受體結合，抑制網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的組織巨噬細胞活化，抑制炎癥因子如TNF-α、IL-1、IL-6等的生成和釋放，從而調(diào)控局部或者全身的免疫反應[4]。迷走神經(jīng)電刺激通常需要在頸迷走神經(jīng)周圍植入電極，通過刺激迷走神經(jīng)既可減輕脂多糖(LPS)引起嚙齒動物模型的全身炎癥反應，又可減少其神經(jīng)炎癥發(fā)生，顯著改善其認知功能[17]。此方法可直接刺激神經(jīng)，但為有創(chuàng)操作，使其在臨床上應用受限。人類耳部的神經(jīng)支配具有獨特性，其來源包括迷走神經(jīng)、舌咽神經(jīng)、面神經(jīng)、耳顳神經(jīng)、耳大神經(jīng)、枕小神經(jīng)和交感神經(jīng)。迷走神經(jīng)的耳支起自迷走神經(jīng)的頸靜脈神經(jīng)節(jié)，自該神經(jīng)節(jié)發(fā)出一個分支后，再與附近舌咽神經(jīng)的一個分支合成耳支，在莖乳孔處與面神經(jīng)干匯合，傳出鼓乳裂后與面神經(jīng)干分離，沿耳廓后溝上行，在溝的中下部發(fā)出兩個穿支(迷走神經(jīng)前穿支和迷走神經(jīng)耳支)。迷走神經(jīng)前穿支穿過耳廓軟骨，分布于耳甲腔、耳后肌及耳背中上部(外耳道)；也有分支延伸向上到達耳輪腳跟部及三角窩，對耳輪及耳舟中部。迷走神經(jīng)耳支主要分布于耳甲艇及耳甲腔、耳輪腳起始部區(qū)域。因此，經(jīng)皮刺激耳部迷走神經(jīng)，作為一種無創(chuàng)、安全、簡單且有效的防治POD和POCD發(fā)生的方法，具有廣闊的臨床應用前景。

綜上所述，經(jīng)皮迷走神經(jīng)電刺激可降低老年骨科手術患者術后第7天或者出院前POCD的發(fā)生率，但對POD和術后2個月POCD的發(fā)生無影響。