周蔚然 徐夏蓮 陳 華 金 是 沈子妍 李 捷 許迅輝 劉 紅 丁小強

1 臨床資料患者男，54歲。因行“異環(huán)磷酰胺化學治療(簡稱化療)后血肌酐升高4月余”，于2020年10月30日收治入復旦大學附屬中山醫(yī)院腎內科?；颊?020年4月在無明顯誘因下出現(xiàn)左側胸前區(qū)疼痛，于2020年4月30日至當?shù)蒯t(yī)院就診，行胸部CT檢查，結果提示胸膜結節(jié)。2020年5月10日患者于當?shù)蒯t(yī)院行胸腔鏡探查+胸膜剝離術，術中發(fā)現(xiàn)心包結節(jié)、左側膈上結節(jié)，遂行快速冰凍切片病理學檢查，結果提示存在異型細胞，后改行開胸手術取出部分結節(jié)。病理學診斷：梭形細胞滑膜肉瘤。2020年6月5日在外院行PET-CT檢查示：左側胸膜廣泛增厚，18F 2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖(18F 2-fluoro-2-deoxy-D-glucose, FDG)代謝增高，左側胸壁多發(fā)FDG攝取增高灶，為腫瘤病變；縱隔、雙肺門、腹膜后淋巴結轉移；左側第6肋FDG代謝增高，不排除骨轉移瘤。外院診斷：左側胸膜滑膜肉瘤伴多處轉移。外院予化療，化療方案：鹽酸多柔比星脂質體56 mg(第1天)+異環(huán)磷酰胺5 g(第1～3天)。2020年6月9日化療前查血肌酐87 μmol/L(外院血肌酐正常上限97 μmol/L)，尿蛋白(-)，尿紅細胞9.7/μL?；颊哂?020年6月12—14日接受首次化療。2020年6月16日查血肌酐189 μmol/L，尿蛋白(+++)，尿紅細胞1 856.3/μL。外院遂予口服百令膠囊和復方α-酮酸片。2020年7月6日復查血肌酐下降至133 μmol/L，尿蛋白(+)，尿紅細胞36.0/μL。患者分別于2020年7月7日、7月28日、9月8日行鹽酸多柔比星脂質體單藥化療3次，并于2020年7月29日、8月12日行程序性死亡蛋白1(programmed death protein-1，PD-1)單克隆抗體免疫治療2次。2020年7月7日—8月14日，患者血肌酐波動于140～160 μmol/L，遂于2020年8月18日再次行異環(huán)磷酰胺+鹽酸多柔比星脂質體方案化療，異環(huán)磷酰胺較前減量，即鹽酸多柔比星脂質體60 mg(第1天)+異環(huán)磷酰胺3 g(第1、2天)，1 g(第3天)。2020年8月28日門診隨訪，實驗室檢查結果示：血肌酐221 μmol/L，尿蛋白(+++)，尿紅細胞3 115.8/μL，后患者隨訪血肌酐波動于180～240 μmol/L。2020年10月29日患者至復旦大學附屬中山醫(yī)院就診，門診查血肌酐184 μmol/L，行腎臟彩色多普勒超聲檢查示：左、右腎長徑分別為115和109 mm。擬診為急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)收治入院。入院后實驗室檢查示：血紅蛋白110 g/L，尿素氮9.1 mmol/L，血肌酐184 μmol/L，尿酸218 μmol/L，24 h尿蛋白定量1.2 g?？购丝贵w均質型1∶320，抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA, 核周型)陽性，髓過氧化物酶>200 RU/mL，其他自身抗體、血清補體、免疫球蛋白水平均未見異常，乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、梅毒螺旋體、人類免疫缺陷病毒等傳染病相關指標均為陰性?；颊呖鼓[瘤治療期間血肌酐波動情況見圖1。

抗腫瘤治療時間點：①為首次的鹽酸多柔比星脂質體+異環(huán)磷酰胺化療；②、③、⑦分別為3次鹽酸多柔比星脂質體單藥化療；④、⑤分別為兩次PD-1免疫治療；⑥為第2次的鹽酸多柔比星脂質體+異環(huán)磷酰胺化療。橫坐標的第1周為2020年6月9日圖1 患者抗腫瘤治療期間血肌酐波動情況

2020年11月4日行腎臟病理學活組織檢查(簡稱活檢)示：全片可見40個腎小球，其中12個球性廢棄，3個球性節(jié)段性硬化，余腎小球毛細血管袢開放尚可，系膜基質輕度增多，系膜細胞輕度節(jié)段增生，較多球門部與球囊壁有粘連。腎小管間質中度病變，約30%小管萎縮，較多腎小管上皮細胞扁平、刷狀緣脫落、小管基底膜裸露，腎小管代償性擴張，間質纖維化(+～++)，中等量炎癥細胞浸潤、聚集成團，可見嗜酸性粒細胞。彌漫細動脈玻璃樣變，小動脈管壁增厚。免疫熒光染色均為陰性。病理診斷：①局灶節(jié)段性腎小球硬化；②急性腎小管間質損傷。見圖2。

A H-E染色(×200) B 過碘酸希夫反應染色(×200)圖2 腎臟穿刺病理學檢查結果

患者有明確的化療藥物應用史，有明顯蛋白尿、血尿，伴有AKI的臨床表現(xiàn)，結合患者腎臟穿刺病理學檢查結果，考慮為藥物導致的急性腎小管間質損傷?；颊咦≡浩陂g查ANCA(核周型)為陽性，髓過氧化物酶>200 RU/mL；但胸部CT檢查未見明顯病變，腎臟病理學檢查未見ANCA特異性變化。故ANCA相關腎炎診斷依據不足。

患者住院期間，于2020年11月6日起予靜脈滴注甲潑尼松龍120 mg/d， 連續(xù)治療3 d。后調整劑量為360 mg/d，連續(xù)治療3 d。續(xù)貫以潑尼松30 mg，每天1次，口服治療。后續(xù)門診隨訪血肌酐波動于145～165 μmol/L，潑尼松口服劑量逐漸減量。

2 討 論異環(huán)磷酰胺是環(huán)磷酰胺的類似物，適用于軟組織腫瘤、睪丸腫瘤、惡性淋巴瘤等多種腫瘤的治療，但其治療效果和臨床應用因腎臟毒性而受限，在兒童患者中報道的腎臟毒性發(fā)生率高達30%[1-2]。異環(huán)磷酰胺腎臟毒性反應的機制：異環(huán)磷酰胺通過有機陽離子轉運體2(organic cation transporter 2，OCT2)在近端腎小管上皮細胞中轉運，代謝產生丙烯醛和氯乙醛，丙烯醛可引起出血性膀胱炎，而氯乙醛對腎小管上皮細胞有較強的毒性損傷作用[3-4]。泌尿道保護劑美司鈉可與丙烯醛結合形成無毒的化合物，并經尿道排出， 從而避免出血性膀胱炎的發(fā)生。雖然理論上美司鈉也具備對氯乙醛解毒的能力，但由于其在腎臟中被快速清除，因而無拮抗異環(huán)磷酰胺腎臟毒性反應的作用[5-6]。另有研究指出，異環(huán)磷酰胺誘導AKI的關鍵分子機制可能是其對腎臟硫氧蛋白還原酶(thioredoxiin reductase，TrxR)的抑制作用。TrxR催化還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)依賴的硫氧蛋白的還原反應，發(fā)揮促進細胞增殖、抑制細胞凋亡等多種生物學功能。異環(huán)磷酰胺誘導腎臟中TrxR活性和谷胱甘肽含量顯著降低，進而導致細胞氧化應激損傷、凋亡和壞死[7]。異環(huán)磷酰胺腎臟毒性反應主要表現(xiàn)為近段腎小管功能障礙(proximal tubular dysfunction，PTD)，包括腎小管酸中毒、低磷血癥、多尿、腎性糖尿病、低鉀血癥等[8-9]。雖然PTD在多數(shù)情況下可逆，但少部分患者可表現(xiàn)為持續(xù)性的Fanconi綜合征[10-11]。異環(huán)磷酰胺的累積毒性也會導致CKD和終末期腎臟病的發(fā)生[12-14]。本例患者尿糖陰性，無低鉀血癥、低磷血癥、多尿等表現(xiàn)，暫不考慮近端小管功能受損。

異環(huán)磷酰胺誘導的PTD多見于兒童，而成人更易發(fā)生異環(huán)磷酰胺誘導的嚴重腎臟毒性反應。兒童接受高劑量異環(huán)磷酰胺化療(1 100 g/m2)后估算的腎小球濾過率(eGFR)僅發(fā)生輕度降低[15]，但成人患者即使應用較低劑量的異環(huán)磷酰胺也有發(fā)生終末期腎臟病的風險[16]。除年齡外，異環(huán)磷酰胺致使患者發(fā)生腎臟毒性反應的危險因素還包括過高用藥劑量、單側腎切除術后和同時接受順鉑治療[17]。本例患者此前無順鉑用藥史，兩次接受異環(huán)磷酰胺化療均為正常劑量，故筆者推測年齡可能是主要的危險因素。

本例患者在接受1個療程的異環(huán)磷酰胺化療后即發(fā)生嚴重的腎功能損傷和血尿，停用異環(huán)磷酰胺后腎功能稍有恢復，再次使用異環(huán)磷酰胺化療后腎功能再次惡化。該患者在異環(huán)磷酰胺化療同時，還曾接受抗PD-1單克隆抗體免疫治療，后者也有致腎損傷的風險。PD-1拮抗劑導致的腎損傷病理學常表現(xiàn)為急性間質性腎炎，部分病例表現(xiàn)為急性腎小管壞死。PD-1單克隆抗體導致的急性間質性腎炎往往在治療開始后4個月甚至更久后才發(fā)生[18-19]。結合患者病史，其在2020年7月29日和8月12日的兩次PD-1單藥治療后腎功能均無明顯變化，而在異環(huán)磷酰胺化療后腎功能即發(fā)生明顯損傷，故考慮異環(huán)磷酰胺所致急性腎小管間質損傷的可能性較大。

異環(huán)磷酰胺的腎臟毒性反應在組織學上主要表現(xiàn)為嚴重的急性腎小管壞死[14]。間質病變表現(xiàn)為間質纖維化，一般無明顯間質炎癥[20-21]。腎小球損傷罕見，損傷程度遠輕于腎小管[22-23]。本例患者的腎臟病理學表現(xiàn)為局灶節(jié)段性腎小球硬化和急性腎小管間質損傷，而非單純的急性腎小管壞死，與既往報道的腎臟病理學特點有較大不同。

值得一提的是，異環(huán)磷酰胺化療后腎活檢的時機與患者腎臟組織病理學的診斷結果密切相關。Willemse等[20]和Devalck等[24]在患者化療結束后立即對其進行腎臟穿刺病理學檢查，結果顯示近端腎小管損傷和腎間質纖維化，無間質性炎癥和腎小球病變。異環(huán)磷酰胺在停止用藥后仍具有長期腎臟毒性，既往報道顯示，間質炎癥和腎小球硬化常為異環(huán)磷酰胺腎臟毒性反應的后期特征。Morland等[25]報道的兩例患者分別在接受異環(huán)磷酰胺化療后的第14和15個月接受腎穿刺病理學檢查，結果顯示：1例患者有嚴重的腎小管間質損傷和間質性腎炎，腎小球未見明顯異常；另1例則表現(xiàn)為腎小管萎縮和局灶節(jié)段性腎小球硬化，無明顯間質病變。Matsuura等[26]報道的病例在接受最后一次異環(huán)磷酰胺與順鉑聯(lián)合化療的3年后行腎穿刺病理學檢查，病理診斷為巨核細胞間質性腎炎，表現(xiàn)為腎間質纖維化、腎小管萎縮，以及腎小管細胞核的明顯擴大，同時伴有局灶節(jié)段性腎小球硬化，這也是至截稿時筆者檢索到的唯一的同時存在局灶節(jié)段性腎小球硬化和間質炎癥的病例。本例患者在接受異環(huán)磷酰胺最后一次化療的2個月后接受腎臟穿刺病理學檢查，其腎臟組織學表現(xiàn)為異環(huán)磷酰胺所致的遲發(fā)性腎臟毒性的特點，包括間質炎癥和腎小球硬化等表現(xiàn)，此前鮮見類似報道。

綜上所述，本文報道了1例成年患者因接受異環(huán)磷酰胺化療導致急性間質性腎炎，其腎臟病理學表現(xiàn)為局灶節(jié)段性腎小球硬化和急性腎小管間質損傷。目前針對異環(huán)磷酰胺所致腎毒性的腎臟病理學特點的報道相對較少，本研究團隊以期通過報道該病例加深臨床醫(yī)師和學者對異環(huán)磷酰胺所致腎臟毒性反應的認識。