徐麗梨 吳曉靜 李 欣 張暮寅 李 灝 郝 旭 喬盼盼 王偉銘

特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy, IMN)是原發(fā)性腎小球腎炎的常見(jiàn)類(lèi)型之一，發(fā)生率約占腎小球疾病的13.23%～22.79%，是成人腎病綜合征最常見(jiàn)的病因[1-2]。IMN以老年患者居多，然而近年來(lái)其發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)，且發(fā)病率逐年升高[3]，約1/3的患者可自發(fā)緩解，而一部分可進(jìn)展至終末期腎臟病[4-5]。IMN的發(fā)病機(jī)制提示，抗體介導(dǎo)的免疫效應(yīng)在病程中具有重要作用。改善全球腎臟疾病預(yù)后組織(KDIGO)推薦，IMN患者采用ACEI/ARB方案保守治療6個(gè)月后，若其尿蛋白定量仍>4 g/d且大于基線(xiàn)值的50%，或有血肌酐水平升高，或伴有腎病綜合征相關(guān)的嚴(yán)重、致殘、危及生命的并發(fā)癥，應(yīng)加用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑(IST)治療[6]。因此，IST在IMN的治療中占有重要地位，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合烷化劑或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)為臨床常用方案。目前，已有研究將利妥昔單抗、雷公藤、嗎替麥考酚酯(MMF)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)應(yīng)用于IMN的診療[7-10]。本研究旨在分析上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院(北部院區(qū))腎內(nèi)科應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IST治療IMN患者的療效，為進(jìn)一步提高診療水平、優(yōu)化診療方案提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2014年6月—2019年12月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院(北部院區(qū))就診并經(jīng)腎臟穿刺活組織檢查(簡(jiǎn)稱(chēng)活檢)確診為IMN的患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IST治療且規(guī)律隨訪(fǎng)≥6個(gè)月，排除其他自身免疫性疾病、腫瘤、肝炎等引起的繼發(fā)性膜性腎病。共有95例IMN患者被納入本研究，其中糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)組62例，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素A(CsA)組33例。

1.2 觀察指標(biāo) 收集患者開(kāi)始接受糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IST治療時(shí)的基線(xiàn)資料[包括性別、年齡、24 h尿蛋白定量、血清肌酐水平、估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)等]，治療后每1～3個(gè)月隨訪(fǎng)1次，收集患者各隨訪(fǎng)時(shí)間點(diǎn)的上述數(shù)據(jù)。

1.3 主要治療方案 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX組：口服潑尼松或潑尼松龍，初始劑量為0.5～1.0 mg/(kg·d)，按照初始劑量服用4～8周后減量，每4周減少5 mg，減至20 mg/d后每6～8周減少5 mg至停藥；聯(lián)合CTX 0.50～0.75 g/m2靜脈沖擊治療，每月1次，若有效，6個(gè)月后延長(zhǎng)CTX用藥間隔時(shí)間為每2～3個(gè)月1次。用藥期間若出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于正常范圍(<4×109/L)、肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平異常、感染等情況，暫緩治療，待不良反應(yīng)消失后繼續(xù)行CTX治療。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CsA組：口服潑尼松或潑尼松龍，初始劑量為0.5 mg/(kg·d)，聯(lián)合CsA 3～5 mg/(kg·d)，分2次口服，維持CsA谷質(zhì)量濃度為100～200 ng/mL、峰質(zhì)量濃度為800～1 000 ng/mL。按初始劑量服用4～6周后，每4～6周減少糖皮質(zhì)激素用量5 mg，若有效，6個(gè)月后每月糖皮質(zhì)激素和CsA交替減量至停藥。治療過(guò)程中注意監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)、肝腎功能、血糖水平、CsA質(zhì)量濃度等，若發(fā)生藥物相關(guān)不良反應(yīng)，需對(duì)癥處理。

1.4 其他治療方案 除血壓偏低、水腫嚴(yán)重或血清肌酐水平升高明顯等無(wú)法耐受ARB者，均予ARB治療；若血壓控制不佳，可聯(lián)合CCB、利尿劑、α或β受體阻滯劑。若發(fā)生嚴(yán)重的低蛋白血癥(血清白蛋白<25 g/L)，常規(guī)予低分子肝素行抗凝治療。

1.5 療效判斷 完全緩解(CR)定義為尿蛋白定量<1 g/d，血清白蛋白≥35 g/L，且血清肌酐維持在正常水平。部分緩解(PR)定義為尿蛋白定量≤3.5 g/d，且較基線(xiàn)值下降≥50%，血清肌酐上升<基線(xiàn)值的50%?？傮w緩解定義為CR或PR。無(wú)效(NR)定義為尿蛋白定量下降<基線(xiàn)值的50%，或尿蛋白定量>3.5 g/d，或血清肌酐上升≥基線(xiàn)值的50%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料及基線(xiàn)情況比較 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CsA組與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX組患者的年齡及基線(xiàn)eGFR水平的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。而兩組間男性患者比例、隨訪(fǎng)時(shí)間、血尿患者比例、24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、前白蛋白、血清肌酐、血紅蛋白基線(xiàn)水平，以及血栓事件發(fā)生率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料及基線(xiàn)情況比較

2.2 兩種方案的療效比較 在糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX組的62例患者中，57例完成隨訪(fǎng)，5例隨訪(fǎng)6個(gè)月后失訪(fǎng)；糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CsA組的33例患者均完成隨訪(fǎng)。隨訪(fǎng)觀察9個(gè)月時(shí)，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX組患者24 h尿蛋白定量從(7.9±3.7) g下降至(2.6±3.7) g，血清白蛋白從(20.7±3.9) g/L上升至(31.4±4.7) g/L；糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CsA組患者24 h尿蛋白定量從(7.9±4.2) g下降至(1.7±3.6) g，血清白蛋白從(21.6±3.7) g/L上升至(37.8±6.4) g/L。與基線(xiàn)值相比，兩組方案都可使IMN患者24 h尿蛋白定量顯著降低，血清白蛋白水平顯著升高(P值均<0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1 兩種方案治療IMN的療效比較

糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX組患者隨訪(fǎng)3個(gè)月時(shí)，CR率為17.5%(10/57)、總體緩解率為38.6%(22/57)；6個(gè)月時(shí)，CR率為35.1%(20/57)、總體緩解率為63.2%(36/57)；9個(gè)月時(shí)，CR率為47.4%(27/57)、總體緩解率為70.2%(40/57)。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CsA組患者隨訪(fǎng)3個(gè)月時(shí)，CR率為24.2%(8/33)、總體緩解率為60.1%(20/33)；6個(gè)月時(shí)，CR率51.5%(17/33)、總體緩解率為87.9%(29/33)；9個(gè)月時(shí)，CR率69.7%(23/33)、總體緩解率為84.8%(28/33)。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CsA組隨訪(fǎng)3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)的總體緩解率均顯著高于糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX組(P值均<0.05)；隨訪(fǎng)9個(gè)月時(shí)的糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CsA組CR率顯著高于糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX組(P<0.05)。

2.3 兩種方案對(duì)腎功能的影響 隨訪(fǎng)9個(gè)月時(shí)，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX組患者血清肌酐從(81.9±20.4) μmol/L降至(81.0±19.7) μmol/L，eGFR從(86.2±22.3) mL/(min·1.73 m2)升至(90.6±24.4) mL/(min·1.73 m2)；糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CsA組患者血清肌酐從(76.5±21.5) μmol/L上升至(93.3±31.5) μmol/L，eGFR從(98.2±25.5) mL/(min·1.73 m2)下降至(78.6±23.2) mL/(min·1.73 m2)。見(jiàn)圖2。與基線(xiàn)值相比，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CsA組患者血清肌酐水平顯著升高，1例患者的eGFR每年下降預(yù)計(jì)25.3 mL/(min·1.73 m2)(P值均<0.05)；糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX組患者腎功能均未受顯著影響(P值均>0.05)。

圖2 兩種方案治療IMN對(duì)腎功能的影響比較

2.4 兩種治療方案的轉(zhuǎn)歸 隨訪(fǎng)9個(gè)月后，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CsA組有6例CR或PR患者在減藥過(guò)程中或停藥后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為21.4%(6/28)。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX組有2例CR或PR患者停藥后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為5.0%(2/40)。

3 討 論

IMN患者臨床預(yù)后存在異質(zhì)性，對(duì)IMN患者IST治療時(shí)機(jī)和方案的選擇，國(guó)內(nèi)外學(xué)界尚存一定分歧。目前普遍認(rèn)為，對(duì)初發(fā)IMN的患者，應(yīng)予ARB/ACEI治療3～6個(gè)月并觀察療效，若IMN患者無(wú)CR趨勢(shì)或可能存在急性腎功能不全，建議予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IST誘導(dǎo)CR，以預(yù)防CKD或終末期腎臟病的發(fā)生或進(jìn)展，避免腎病綜合征并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者生活質(zhì)量[11-13]。因此，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IST在IMN的治療中占有重要地位。

本研究發(fā)現(xiàn)，在IMN治療第9個(gè)月，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX組患者總體緩解率為70.2%，CR率為47.4%，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CsA組總體緩解率84.8%，CR率為69.7%，兩組總體緩解率相當(dāng)，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CsA組CR率較高。Ponticelli等[14]進(jìn)行為期1年的隨訪(fǎng)研究結(jié)果顯示，采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX治療的患者總體緩解率為93%。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究[15]結(jié)果顯示，改良的糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈CTX方案治療IMN的總體緩解率為80.7%，CR率為47%。一項(xiàng)納入21組臨床研究數(shù)據(jù)的meta分析[16]結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX方案治療的IMN患者，6個(gè)月的總體緩解率為64.7%，12個(gè)月的總體緩解率為77.4%。有研究[17]結(jié)果顯示，小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CsA治療IMN患者平均隨訪(fǎng)27個(gè)月的總體緩解率為91%。因此，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX或CsA對(duì)于存在大量蛋白尿且應(yīng)用ACEI/ARB治療效果欠佳的IMN患者具有一定的誘導(dǎo)緩解的意義。

本研究結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CsA組IMN患者疾病復(fù)發(fā)率較高。與相關(guān)研究[18]結(jié)論相似：予小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CsA治療的患者，其減藥過(guò)程中，年復(fù)發(fā)率可達(dá)43%。無(wú)論CsA組還是CTX組誘導(dǎo)緩解后復(fù)發(fā)的患者，改行另一方案仍可達(dá)CR或PR。部分復(fù)發(fā)患者存在感染等誘因，但多數(shù)患者的復(fù)發(fā)誘因尚未完全明確。因此，對(duì)IMN復(fù)發(fā)患者，需明確有無(wú)誘因及為何種誘因，并探討IMN復(fù)發(fā)的可能機(jī)制。近年來(lái)，有研究[7]結(jié)果顯示，利妥昔單抗在IMN治療中具有重要作用，且其疾病復(fù)發(fā)率較低，故該藥已逐漸成為治療IMN的一線(xiàn)方案之一。

本研究亦觀察到，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX治療IMN對(duì)患者的腎功能無(wú)顯著影響，而聯(lián)合CsA治療對(duì)患者腎功能影響較大，且預(yù)估1例患者每年eGFR可下降約25.3 mL/(min·1.73 m2)。一項(xiàng)采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CsA治療且平均隨訪(fǎng)50個(gè)月的研究[17]結(jié)果顯示，24%的患者存在eGFR下降比例≥50%且eGFR≤60 mL/(min·1.73 m2)，部分患者在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CsA治療的3個(gè)月內(nèi)可發(fā)生急性腎功能不全，1年內(nèi)可進(jìn)展為慢性腎功能不全，而糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX治療IMN可顯著改善患者腎功能，這可能與患者腎病綜合征癥狀的緩解密切相關(guān)。CsA為CNI類(lèi)藥物，通過(guò)抑制鈣調(diào)蛋白依賴(lài)的蛋白磷酸酶活性而發(fā)揮作用。CsA腎毒性機(jī)制主要由前列腺素代謝異常、腎素-血管緊張素系統(tǒng)和內(nèi)皮素激活、腎臟抗氧化能力下降等介導(dǎo)，表現(xiàn)為以腎小管損傷為主的急性腎臟毒性反應(yīng)，以及由腎血管病變和腎小管間質(zhì)纖維化導(dǎo)致的慢性腎臟毒性反應(yīng)[19]。CsA在個(gè)體間的藥物代謝動(dòng)力學(xué)差異較大，藥物相互作用復(fù)雜，需監(jiān)測(cè)其藥物濃度。因此，對(duì)已存在腎功能不全的IMN患者是否加用CsA誘導(dǎo)緩解需謹(jǐn)慎。

綜上所述，本研究顯示糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CsA較糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX治療IMN起效快，總體治療效果相當(dāng)，但CsA組復(fù)發(fā)率較高，患者易發(fā)生腎臟毒性反應(yīng)。本研究為單中心回顧性研究，樣本量有限，隨訪(fǎng)時(shí)間較短，存在一定的混雜因素。故仍需多中心、大樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步探索IST治療IMN的效果和相關(guān)不良反應(yīng)，為IMN的規(guī)范化治療提供數(shù)據(jù)支持。