卓子良， 卓 穎， 聶志余， 尤年興， 劉 暉， 趙宗波， 仲 偉， 張 秋

腦血管疾病仍然是導(dǎo)致死亡和功能殘疾的主要原因[1]。靜脈溶栓治療是急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)超早期最主要的措施。然而，不同患者對溶栓治療的效果不盡相同，且臨床轉(zhuǎn)歸難以預(yù)判。腦小血管病變可動態(tài)反應(yīng)整個大腦的健康狀態(tài)[2,3]。鑒于患者可能同時存在2～3種甚至更多亞型的CSVD，需要CSVD 作為一個整體評估其對AIS靜脈溶栓治療的影響[4]。前期研究發(fā)現(xiàn)[5]，總CSVD評分預(yù)測急性缺血性卒中臨床轉(zhuǎn)歸有一定價值，并有助于指導(dǎo)康復(fù)策略以改善預(yù)后。但該評分在亞組中的預(yù)測效能尚缺乏足夠的驗證分析。因此，本研究旨在進(jìn)一步探討總CSVD評分在不同嚴(yán)重程度AIS患者靜脈溶栓中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

本研究為回顧性研究。連續(xù)收集2016年3月-2020年1月188名就診于常熟市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科接受阿替普酶靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者。

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)符合2018中國急性缺血性卒中診治指南[6]中急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)符合靜脈溶栓治療適應(yīng)證并完成靜脈溶栓的患者；(3)入院24 h內(nèi)完善多模MRI檢查[T1WI、T2WI、彌散加權(quán)成像(DWI)、FLAIR、磁敏感加權(quán)成像(SWI)]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在靜脈溶栓禁忌證；(2)入院1 w內(nèi)有相關(guān)感染史(肺部感染、泌尿道感染等)；(3)后循環(huán)梗死；(4)嚴(yán)重臟器功能不全者。

1.2 腦小血管病總體負(fù)荷判定標(biāo)準(zhǔn) 采用西門子公司3.0 T磁共振進(jìn)行頭部MRI檢查，由經(jīng)過培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師和影像科醫(yī)師進(jìn)行盲評。如有爭議，協(xié)商達(dá)成一致。為了全面評估腦小血管病變情況，本研究納入腦萎縮指標(biāo)，CSVD總負(fù)荷評分為0～5分，總評分越高表示腦小血管病變程度越重。CSVD總負(fù)荷評分具體評分細(xì)則參考前期研究標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.3 主要結(jié)局事件的定義 在發(fā)病后(90±7)d時采用改良Rankin量表(mRS)對患者進(jìn)行轉(zhuǎn)歸評估。mRS評分≤2分為預(yù)后良好；mRS評分≥3分為預(yù)后不良。

2 結(jié) 果

2.1 急性缺血性卒中患者靜脈溶栓90 d預(yù)后基線資料 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組比較：高血壓、年齡>65歲、糖尿病、心房顫動、基線NIHSS評分、CSVD總負(fù)荷評分≥3分具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05);而在性別、高脂血癥、OTT時間指標(biāo)上無統(tǒng)計學(xué)差異(見表1)。

表1 腦小血管病變與AIS患者靜脈溶栓90 d預(yù)后的基線資料

2.2 急性缺血性卒中患者靜脈溶栓90 d預(yù)后的影響因素分析 多因素Logistic分析顯示：糖尿病、吸煙、心房顫動、基線NIHSS評分、CSVD總負(fù)荷評分≥3分是AIS患者靜脈溶栓90 d預(yù)后不良的獨立危險因素(OR=2.828、9.396、8.160、1.379、5.448，P<0.05)(見表2)。

表2 腦小血管病變與AIS患者靜脈溶栓預(yù)后的相關(guān)因素的多因素Logistic 回歸結(jié)果

2.3 評分模型對AIS患者靜脈溶栓后90 d預(yù)后的總體評估檢驗 CSVD總負(fù)荷評分在不同嚴(yán)重程度急性缺血性卒中患者靜脈溶栓90 d預(yù)后的預(yù)測價值：當(dāng)8≤NIHSS≤15時，C值：0.828(95%CI0.730～0.926，P<0.05)，敏感度：94.10%;特異度：70.30%，提示CSVD總負(fù)荷評分對該人群有較好的預(yù)測效果(見圖1)。Spearman相關(guān)分析中顯示，當(dāng)8≤NIHSS≤15時，該評分與90 d不良預(yù)后呈正相關(guān)、且相關(guān)性較強(r值為0.580，P<0.001)。但在NIHSS≤7及NIHSS≥16兩組中，該評分的預(yù)測價值較差(C值<0.7)(見表3)。

圖1 CSVD總負(fù)荷評分對不同嚴(yán)重程度AIS患者靜脈溶栓90 d預(yù)后預(yù)測效果的ROC曲線

表3 CSVD總負(fù)荷評分對不同嚴(yán)重程度AIS患者靜脈溶栓90 d預(yù)后預(yù)測效果分析

3 討 論

目前國內(nèi)外學(xué)者廣泛關(guān)注于腦小血管病變對急性缺血性卒中預(yù)后的影響。Lau[7]等發(fā)現(xiàn)CSVD總負(fù)荷評分與缺血性卒中復(fù)發(fā)率呈正相關(guān)；Arba 等研究顯示[8]缺血性卒中患者其CSVD總評分2～3分與溶栓后不良轉(zhuǎn)歸率密切相關(guān)；霍穎超等[9]發(fā)現(xiàn)CSVD總負(fù)荷評分預(yù)測卒中后90 d預(yù)后的價值優(yōu)于CSVD單項影像學(xué)表現(xiàn)(腔隙及WMH),其中同時有3種CSVD影像學(xué)表現(xiàn)對功能預(yù)后的負(fù)性影響最強。劉雪云等[10]在對靜脈rt-PA溶栓人群分析發(fā)現(xiàn)該評分是預(yù)測轉(zhuǎn)歸的有效工具。本研究同樣顯示較高的CSVD負(fù)荷與靜脈溶栓不良預(yù)后相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)部分患者臨床轉(zhuǎn)歸與CSVD總負(fù)荷評分不匹配，這意味著影響AIS患者靜脈溶栓治療預(yù)后的因素有很多，例如年齡、基線NIHSS評分、糖尿病、吸煙、房顫等。通過進(jìn)一步對卒中的嚴(yán)重程度進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)NIHSS評分≤7或≥16時，CSVD總負(fù)荷評分并不能良好預(yù)測AIS患者靜脈溶栓90 d預(yù)后。而當(dāng)NIHSS評分處于8～15分時，CSVD總負(fù)荷評分對靜脈溶栓90 d預(yù)后具有良好預(yù)測價值。

卒中的功能修復(fù)涉及廣泛的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，通過替代受損的結(jié)構(gòu)和建立新的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)以改變功能受損狀態(tài)。然而，嚴(yán)重CSVD常常會影響神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、血腦屏障、腦血管自動調(diào)節(jié)能力及側(cè)支循環(huán)代償功能[7,11]。與非輕型缺血性卒中患者相比，輕型缺血性卒中具有發(fā)病年齡相對輕、心房顫動比例低、責(zé)任血管狹窄程度輕等特點[12]。其TOAST分型主要為小動脈閉塞型，其發(fā)病機制主要與穿支動脈近端的粥樣硬化、穿支動脈遠(yuǎn)端的脂質(zhì)玻璃樣變、小栓子堵塞穿支動脈相關(guān)，缺血區(qū)域較為局限[13]。其次，因其致殘程度低，早期康復(fù)訓(xùn)練能夠取得良好效果，所以總體預(yù)后較好。

而對于嚴(yán)重的卒中患者，大多數(shù)累及大血管導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)建立不良。Flores等[14]對發(fā)病4.5 h內(nèi)的AIS患者進(jìn)行卡爾加里側(cè)支循環(huán)評估量表評分發(fā)現(xiàn)，惡性大腦中動脈梗死較非惡性大腦中動脈梗死患者相比，該評分更低，其造成的缺血范圍更廣。同時，由于大面積腦梗死患者癱瘓程度重、易合并卒中后并發(fā)癥(例如：肺部感染、壓瘡、泌尿道感染等)、且血管條件差，這些情況可能與惡性大腦中動脈梗死的不良預(yù)后密切有關(guān)。其次，惡性腦梗死發(fā)生發(fā)展中涉及多種細(xì)胞因子作為炎癥介質(zhì)參與缺血性級聯(lián)反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)血漿基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)、酶裂解的細(xì)胞角蛋白-18(CCCK-18)、P物質(zhì)濃度、丙二醛、可溶性CD154及半胱氨酸蛋白與惡性腦梗死患者30 d不良預(yù)后顯著相關(guān)[15,16]。多種因素互相作用使得腦小血管病變對惡性腦梗死預(yù)后的影響有限。

綜上所述，CSVD總負(fù)荷評分對AIS靜脈溶栓患者臨床轉(zhuǎn)歸具有一定的預(yù)測價值，在中重度患者中的應(yīng)用價值最高。本研究尚存在一些不足之處：(1)本研究是回顧性單中心研究，樣本量較??；(2)沒有包括一些潛在的混雜因素、腦梗死體積、卒中后二級預(yù)防及后續(xù)康復(fù)和護(hù)理等情況；(3)需要延長隨訪時間，探究該評分模型對遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測價值。