甘婉玲, 韓辰燕, 劉曉芯, 張 銘

(上海市胸科醫(yī)院/上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院, 1. 中西醫(yī)結(jié)合科/腫瘤內(nèi)科2病區(qū), 2. 護理部, 上海, 200030)

肺癌患者通常早期無不適癥狀，多數(shù)患者在就診時已處于中晚期階段[1-2]。對于晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者，既往主要采用鉑類化療藥物作為一線治療方案，但5年生存率<10%[3]。近年來，隨著研究的不斷深入，程序性細胞死亡1(PD-1)/程序性細胞死亡配體1(PD-L1)已成為晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇[4]。但部分患者在應(yīng)用免疫治療后會產(chǎn)生免疫相關(guān)的不良反應(yīng)(irAEs), 其中以皮膚毒副反應(yīng)最為常見[5]。研究[6]顯示，在部分患者中，尤其在未及發(fā)現(xiàn)的情況下, irAEs可能會危及生命。因此，早期評估irAEs的嚴重程度并進行多學(xué)科的規(guī)范化管理顯得尤為重要。目前，國內(nèi)外關(guān)于癥狀管理研究多聚焦在放化療及圍術(shù)期階段，而關(guān)于免疫治療研究較少。鑒于此，本研究通過多學(xué)科合作，對肺癌患者實施規(guī)范化的癥狀管理措施，在預(yù)防和減輕患者皮疹及瘙癢、改善患者生活質(zhì)量上取得了較好的效果，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采用自身前后對照研究設(shè)計，選取2020年1—12月在上海市胸科醫(yī)院腫瘤內(nèi)科病房行免疫治療的肺癌患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn): 年齡≥18歲; 經(jīng)病理學(xué)或影像學(xué)診斷為中晚期肺惡性腫瘤; 正在進行抗PD-1單克隆抗體免疫治療患者; 治療前，患者的血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、心電圖、甲狀腺功能等均處于正常范圍。排除標(biāo)準(zhǔn): 嚴重精神疾病患者; 認知、理解及語言表達能力障礙者; 合并其它嚴重惡性腫瘤者; 治療期間，同時采用化療、中藥及其他方式治療者; 治療前存在嚴重皮膚病史者。剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn): 研究中途退出、失訪及死亡者。具體治療方案為: 采用抗PD-1單克隆抗體(帕博利珠單抗，商品名: 可瑞達)單藥治療，每3周為1個療程，每個療程劑量為2 mg/kg, 采用靜脈滴注方式給藥，持續(xù)時間>30 min。所有參與者知情同意，并自愿加入本研究。按上述要求納入符合條件的患者118例，研究期間有1例患者失訪, 2例患者中途退出，最終納入研究對象115例。

1.2 研究方法

1.2.1 成立多學(xué)科管理團隊: 由科主任牽頭，成立由腫瘤科醫(yī)生、皮膚科醫(yī)生、護士長及腫瘤科護士等相關(guān)人員組成的皮膚癥狀管理小組，對免疫治療方案、常用藥物、給藥途徑、不良反應(yīng)及應(yīng)對方式進行培訓(xùn)，鼓勵患者積極參與皮膚的癥狀管理。每周二15: 00—15: 30定期開展小組會議，由臨床醫(yī)生、護士匯報分管床位的患者在進行免疫治療后出現(xiàn)的皮膚問題，共同討論并提出對策，從而改善患者皮膚瘙癢及皮疹等不適癥狀。

1.2.2 規(guī)范化皮膚癥狀管理實施: ⑴ 評估: 評估患者發(fā)生皮膚毒性反應(yīng)的風(fēng)險。于患者入院時，由腫瘤科醫(yī)生根據(jù)患者病情制定本次擬行免疫治療的方案，同時詢問患者既往行免疫治療后的癥狀體驗及皮膚不良反應(yīng)分級情況。皮膚不良反應(yīng)的嚴重程度由美國國立癌癥研究院(NCI)采用通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)進行分級[7], 同時在實施免疫治療前先做基線皮膚檢查，對于伴有免疫相關(guān)皮膚病史的患者，需請小組內(nèi)的皮膚科醫(yī)生進行會診。此外，詳細詢問患者病史、用藥史、藥物過敏史、既往放療史、免疫治療后情況及有無合并自身免疫性系統(tǒng)性疾病史等。⑵ 藥物干預(yù): 實施規(guī)范化的皮膚毒性管理方案。腫瘤科醫(yī)生根據(jù)患者入院評估時的風(fēng)險等級、本次免疫治療后皮膚毒性反應(yīng)的嚴重程度及分級情況，以國內(nèi)外指南為依據(jù)進行皮膚的癥狀管理[8-9]。對于輕、中度皮疹及瘙癢者，可采用抗組胺類藥物或局部應(yīng)用類固醇激素進行涂抹，可繼續(xù)進行免疫治療。對于難治性皮膚瘙癢者，可采用阿瑞匹坦(80 mg, 1次/d, 服用5 d)進行治療。對于重度斑丘疹(面積>30%)患者，暫停免疫治療，同時需強化抗過敏及類固醇用藥。推薦每日應(yīng)用潑尼松0.5～1.0 mg/kg, 必要時請多學(xué)科團隊內(nèi)的皮膚科醫(yī)生急會診。用藥后加強巡視，同時注意觀察用藥后患者的皮膚反應(yīng)，并做好記錄。一旦患者在用藥后出現(xiàn)全身融合性紅斑，即Stevens-Johnson綜合征，則需立即停止用藥，及時盡早予以大劑量激素治療，注意防治感染，且告知患者需永久停用免疫治療。⑶ 非藥物干預(yù): 于治療第1、3、7天進行放松療法，要求患者閉上雙眼，深呼吸，由鼻子吸入空氣，維持數(shù)秒鐘，然后緩慢呼出，重復(fù)3次。隨后，集中注意力于身體的各個部位，想象身體處于完全放松的狀態(tài)，重復(fù)3次，直到想象疾病完全治愈[10]。對于局部皮膚干燥者，盡量選用pH值接近4的保濕劑，以改善患者皮膚黏膜的屏障功能[11]。此外，可使用潤膚劑或無香型外用保濕劑進行涂抹，避免直接接觸皮膚刺激物。對于伴有干燥及瘙癢者，可使用含有保濕劑的親脂免洗產(chǎn)品進行局部涂抹。穩(wěn)定患者情緒，分散患者注意力。修剪指甲，避免抓撓皮膚。避免暴露于強烈的日光下。衣著寬松、柔軟，使用純棉衣物。避免皮膚劃傷，降低患者皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。

1.2.3 隨訪宣教: 追蹤患者皮膚毒性反應(yīng)及癥狀管理的健康宣教。在患者每個免疫治療周期結(jié)束后，通過電話、微信平臺或門診隨訪等方式進行追蹤調(diào)查，了解患者在行免疫治療后的皮疹及瘙癢情況，同時做好相應(yīng)的隨訪記錄。此外，通過發(fā)放健康知識手冊、定期舉辦科普講座及公眾號推送等方式，以促使患者更加全面的了解免疫治療相關(guān)知識。

1.3 評價指標(biāo)

1.3.1 皮膚毒性反應(yīng)評價: 在實施規(guī)范化皮膚癥狀管理后，分別評價皮疹及瘙癢等皮膚毒性反應(yīng)。依據(jù)2017年由美國國立癌癥研究院制定的不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)5.0版(CTCAE V5.0)版進行分級[7]。皮疹可分為0～5級，具體分級標(biāo)準(zhǔn)為: 0級，無不適癥狀; 1級，皮疹體表面積<10%, 伴或不伴皮膚瘙癢和敏感; 2級，皮疹體表面積為10%～30%, 伴或不伴皮膚瘙癢和敏感，影響工具性日常活動，如購物、做飯等，可伴有心理影響; 3級，在2級的基礎(chǔ)上，皮疹體表面積>30%, 影響個人的日常活動，如穿衣、洗澡、如廁等，且需要服用抗生素治療二重感染，可伴有心理影響; 4級，全身廣泛皮疹，伴或不伴皮膚瘙癢和敏感，需靜脈予以抗生素治療廣泛的多重感染，危及生命; 5級，死亡。瘙癢可分為0～3級，具體分級為: 0級，無不適癥狀; 1級，輕度或局部不適，需進行局部治療; 2級，瘙癢部位呈廣泛或集中分布，間歇性發(fā)作，可造成皮膚丘疹、脫皮、腫脹及滲出等改變; 影響工具性日?；顒?，需口服藥物治療; 3級: 瘙癢部位呈集中或廣泛分布，持續(xù)性發(fā)作，影響患者的睡眠及日?；顒樱璺眉に鼗蛎庖咭种苿┻M行治療。上述不良事件的分級較為簡單、易理解，方便患者自行記錄。

1.3.2 生活質(zhì)量評價: 腫瘤患者生活質(zhì)量評價量表(FACT)最初由Cella等[12]進行研制，隨后由萬崇華等[13]進行翻譯漢化。該量表為系列量表, FACT-L專門用于評價肺癌患者的生活質(zhì)量。該量表共有5個維度, 36個條目。包括生理狀況(7個條目)、社會與家庭(7個條目)、情感狀況(6個條目)、功能及與附加關(guān)注度(9個條目)等5個部分組成。所有條目采用Likert 5級評分制，以0～4分進行表示，分別為“一點也不”“有一點”“有些”“相當(dāng)”“非?！?。正向條目直接計分，反向條目則反向計分。總分越高說明患者的生活質(zhì)量越好。總量表Cronbach′s α系數(shù)為0.805[14], 可應(yīng)用于肺癌患者生活質(zhì)量的評價。

1.4 資料收集

于患者入院時，由腫瘤科醫(yī)生對患者發(fā)生皮膚毒性反應(yīng)癥狀的風(fēng)險進行評估并記錄。住院期間，由責(zé)任護士對患者行免疫治療期間發(fā)生的皮膚不良反應(yīng)的程度及分級進行記錄。出院后，由患者及家屬記錄皮疹及瘙癢的程度。為避免記錄遺漏及治療不及時，責(zé)任護士在患者出院后定期進行電話或微信隨訪，采用不良事件CTCAE V5.0版進行評價及記錄。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 患者一般情況

納入皮膚癥狀管理前后接受同一治療方案、不同周期免疫治療的患者共115例，共695次接受免疫治療各周期的臨床資料。在納入患者中，以男性、有吸煙史、無藥物過敏史及放療史患者居多。其中, 60歲以上人群占56.52%。在肺癌患者病理分型中，以腺癌較為多見，且納入對象均為Ⅲ期或Ⅳ期肺癌患者。所有患者均采用抗PD-1/PD-L1進行免疫治療，每3周1次，靜脈給藥。見表1。

表1 肺癌患者一般資料(n=115)[n(%)]

2.2 患者皮疹及瘙癢比較

實施癥狀管理后，患者皮疹及瘙癢程度得到顯著改善，出現(xiàn)0級、1級皮疹及瘙癢癥狀優(yōu)于癥狀管理前，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對于≥2級的皮疹及瘙癢，在實施癥狀管理后，不適癥狀人數(shù)低于癥狀管理前，見表2、3。

2.3 患者生活質(zhì)量比較

實施癥狀管理后，患者的生活質(zhì)量除社會與家庭狀況外，生理狀況、情感狀況、功能狀況及附加關(guān)注度均優(yōu)于癥狀管理前，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表4。

表2 實施前后患者皮疹程度比較(n=115)[n(%)]

表3 實施前后皮膚瘙癢程度人數(shù)比較(n=115)[n(%)]

表4 實施前后患者生活質(zhì)量的比較 分

3 討 論

3.1 建立多學(xué)科癥狀管理團隊的意義

免疫治療所致的皮膚毒性反應(yīng)嚴重影響患者的生活質(zhì)量，對身心狀況造成一定的困擾，嚴重者會導(dǎo)致藥物的減量或停用，從而影響治療進程。而早期規(guī)范化評估及建立多學(xué)科團隊對減輕皮膚毒副反應(yīng)尤為重要。本研究結(jié)合免疫治療患者具有周期性(21d為1個周期)、住院時間短(1～2 d)及床位周轉(zhuǎn)率快等特點，通過建立多學(xué)科癥狀管理團隊，對小組內(nèi)成員定期進行知識培訓(xùn)及考核，對免疫治療后出現(xiàn)的皮膚問題，進行集中討論并提出治療對策，從而降低皮膚不適癥狀。同時，利用小組內(nèi)各成員間的相互配合及支持，對院內(nèi)及院外患者進行微信或電話隨訪，密切關(guān)注患者在進行免疫治療期間內(nèi)出現(xiàn)的不適癥狀，為肺癌患者實施全方位的皮膚毒性管理。

3.2 免疫治療皮膚癥狀管理工作的有效性

本研究顯示，在實施癥狀管理前，皮疹的發(fā)生率為34.78%。以1級、2級皮疹較為多見，分別為24.35%、6.96%, 且皮疹好發(fā)為四肢及軀干。與王蕊[15]、唐淑慧[16]等研究結(jié)果較為一致。在實施癥狀管理后，皮疹癥狀得到顯著改善, 1級、2級皮疹發(fā)生率分別為12.17%、1.74%, 略低于MOTER RJ等[17]研究。究其原因，可能與本研究在進行免疫治療前進行充分評估其風(fēng)險有關(guān)。在皮膚瘙癢方面，癥狀管理后瘙癢人數(shù)低于癥狀管理前，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其中, 1級、2級瘙癢發(fā)生率分別為28.70%、6.96%, 顯著高于唐淑慧等[16]研究。其原因主要與本研究納入對象為多次行免疫治療及放療史患者有關(guān)。多數(shù)患者皮疹及瘙癢程度較輕，僅有2例患者在多次應(yīng)用免疫治療后1周內(nèi)，出現(xiàn)全身廣泛皮疹及瘙癢，嚴重影響患者的睡眠及生活質(zhì)量，在給予多學(xué)科規(guī)范化管理后，癥狀予以緩解。

3.3 皮膚癥狀管理改善患者生活質(zhì)量

生活質(zhì)量作為衡量腫瘤患者臨床治療的終級目標(biāo)之一，對患者的療效評價、預(yù)后監(jiān)測及整體狀況具有重要的參考意義[18]。本研究選用FACT-L量表評價肺癌患者的生活質(zhì)量，該量表即包含了生活質(zhì)量的普適性量表，又包含了肺癌患者特異性的模塊部分，量表信效度較好，目前已被得到了廣泛的應(yīng)用[13-14, 18]。本研究通過對115例肺癌行免疫治療患者實施皮膚癥狀管理，采用自身對照研究，結(jié)果顯示，除社會與家庭狀況外，癥狀管理后生理、情感、功能狀況及附加關(guān)注度優(yōu)于癥狀管理前，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

在實施癥狀管理后，肺癌患者的生活質(zhì)量總分為(101.50±1.94)分，患者的生理、情感狀態(tài)有所恢復(fù)，功能狀況有所改善，與李京京等[14]研究結(jié)果一致。社會與家庭狀況得分趨于平穩(wěn)，且得分較高，主要與肺癌患者在進行治療期間獲得了較多的社會關(guān)注與情感支持有關(guān)。

組建多學(xué)科癥狀管理團隊，規(guī)范化皮膚癥狀管理實施，可以降低患者皮疹及瘙癢的發(fā)生率，改善患者生活質(zhì)量，提升腫瘤科護士的irAEs信息及知識。但本研究僅針對免疫治療后常見的皮膚不良反應(yīng)進行評估和處理，且樣本量有限，建議今后開展多中心大樣本量隨訪研究，盡可能涵蓋抗PD-1/PD-L1治療相關(guān)的不良反應(yīng)的觀察及處理，總結(jié)護理經(jīng)驗及教訓(xùn)，給患者提供全程優(yōu)質(zhì)化護理服務(wù)指導(dǎo)。