于子璇，張書萌，劉佳，江雨潔，陳伶利，李杰

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)，長沙 410208)

隨著人們生活水平的不斷提高，肥胖已成為當(dāng)下最普遍，但也是最容易被忽視的公共衛(wèi)生問題之一[1]，這極大地加劇了多種疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其是心血管疾病。隨著第一種脂肪因子“瘦素”在1994年被發(fā)現(xiàn)，多種脂肪因子逐漸被證實(shí)在調(diào)節(jié)能量代謝、內(nèi)皮細(xì)胞功能、炎癥、胰島素抵抗等過程中均有不同程度的參與，且脂肪因子分泌的失衡或循環(huán)水平的改變也成為誘發(fā)心血管疾病及其并發(fā)癥的重要因素[2]。因此，脂肪因子逐漸成為探究心血管疾病發(fā)生機(jī)制與相關(guān)臨床研究的熱點(diǎn)。中醫(yī)認(rèn)為，大部分心血管疾病屬于“心悸”“胸痹”“心痛”等病證的范疇，而中藥在治療心腦血管疾病的臨床應(yīng)用中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用[3]。相較西醫(yī)療法，中藥具有副作用小、預(yù)后改善明顯、遠(yuǎn)期療效更好的特點(diǎn)[4]。近年來，許多研究者也將脂肪因子選作中藥干預(yù)靶點(diǎn)或檢測(cè)指標(biāo)，開展了一系列干預(yù)心血管疾病及其危險(xiǎn)因素的研究，試圖為中藥調(diào)控心血管疾病尋找新的靶點(diǎn)和通路，進(jìn)而闡明中藥防治疾病的相關(guān)機(jī)制?，F(xiàn)就中藥調(diào)控脂肪因子防治心血管疾病及其風(fēng)險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展予以綜述，以期為中藥防治心血管疾病的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 脂肪因子與心血管疾病及其危險(xiǎn)因素

長期以來，脂肪組織被認(rèn)為是單純的能量儲(chǔ)存器，但研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織能夠通過自分泌、旁分泌和血管分泌等方式釋放多種維持代謝動(dòng)態(tài)平衡的蛋白質(zhì)，這類物質(zhì)也被統(tǒng)稱為“脂肪因子”[5]。近年來，人們發(fā)現(xiàn)部分脂肪因子具有抗炎和心臟保護(hù)作用，而另一部分脂肪因子卻對(duì)心血管系統(tǒng)有促炎作用。這種慢性、低程度的炎癥也被認(rèn)為與心血管疾病密切相關(guān)，可見維持促炎/抗炎脂肪因子之間的平衡是保證炎癥系統(tǒng)穩(wěn)定的關(guān)鍵[6]。此外，脂肪因子也與心血管疾病的很多危險(xiǎn)因素關(guān)系密切，越來越多的研究表明，脂肪因子在肥胖、胰島素抵抗、高血壓、高脂血癥、糖尿病以及代謝綜合征的介導(dǎo)機(jī)制中均有不同程度的參與[7-9]。這也意味著脂肪因子已在人體內(nèi)環(huán)境中建起一張全面而復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，維持著炎癥反應(yīng)、氧化代謝、免疫功能等生理機(jī)制的動(dòng)態(tài)平衡。

2 典型脂肪因子介導(dǎo)心血管疾病的相關(guān)機(jī)制

目前發(fā)現(xiàn)的脂肪因子已有600余種，它們?cè)谛难芗膊≈邪l(fā)揮的機(jī)制不盡相同，這些種類繁多的脂肪因子主要分為促炎、抗炎兩種相互拮抗的類型，維持著人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。其中，促炎脂肪因子中較為常見的有瘦素、抵抗素和內(nèi)脂素等，而抗炎脂肪因子中較為常見的有脂聯(lián)素、補(bǔ)體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白(complement-C1q/tumor necrosis factor-related proteins，CTRPs)以及網(wǎng)膜素等，現(xiàn)對(duì)上述幾種熱門脂肪因子的相關(guān)特點(diǎn)和機(jī)制分別予以介紹。

2.1促炎脂肪因子 瘦素通過作用于下丘腦弓狀核中的特定受體，發(fā)揮減少食物攝入并增加能量消耗的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，高水平的瘦素會(huì)促進(jìn)主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的過度增生，導(dǎo)致心肌纖維化[10]。在血壓調(diào)控方面，瘦素被認(rèn)為具有增強(qiáng)交感神經(jīng)活性以及激活Janus激酶2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)和胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2等通路的效應(yīng)。此外，瘦素通過作用于胰島，發(fā)揮抑制ATP敏感的鉀通道、激活磷酸二酯酶3B的作用，減少胰島素的分泌[11]。臨床研究也證實(shí)，冠狀動(dòng)脈疾病患者的血清瘦素水平明顯高于正常人[12]。

抵抗素因具有顯著的胰島素抵抗效應(yīng)而得名。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，抵抗素可以觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上調(diào)細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子-3，從而抑制胰島素介導(dǎo)的PI3K/Akt通路在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時(shí)抵抗素可以抑制肝臟和骨骼肌中的AMP活化的蛋白激酶通路，共同引發(fā)胰島素抵抗[13]。此外，抵抗素還可以結(jié)合下丘腦中的Toll樣受體4，激活細(xì)胞內(nèi)的炎癥反應(yīng)通路，而這將進(jìn)一步促進(jìn)抵抗素的表達(dá)。目前有證據(jù)表明，抵抗素加劇了心肌梗死后動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易損性、斑塊破裂和心臟重構(gòu)[14]。而臨床觀察也發(fā)現(xiàn)，在高脂血癥或高血壓狀態(tài)下，血清抵抗素水平也會(huì)明顯升高[15]。

內(nèi)脂素主要表達(dá)于內(nèi)臟脂肪組織，高水平的內(nèi)脂素被證實(shí)與血管重構(gòu)、血管炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化等心血管事件風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān)[16]。內(nèi)脂素可以顯著提高白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α等炎癥因子的水平，同時(shí)還可通過在免疫細(xì)胞中發(fā)揮廣譜效應(yīng)而使炎癥持續(xù)存在[17]。如內(nèi)脂素能通過白細(xì)胞介素-6/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3通路激活巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和單核細(xì)胞的生物活性，進(jìn)而抑制巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞凋亡[18]。此外，內(nèi)脂素可以通過核因子κB通路促進(jìn)血管細(xì)胞黏附分子-1的表達(dá)，增強(qiáng)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，并最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成[16]。

2.2抗炎脂肪因子 脂聯(lián)素是人體內(nèi)含量最為豐富的脂肪因子，參與循環(huán)的脂聯(lián)素會(huì)被細(xì)胞表面的T-鈣黏蛋白捕獲，兩者結(jié)合所產(chǎn)生的聚合體可以促進(jìn)外泌體的釋放，從而起到保護(hù)細(xì)胞的作用[19]。同時(shí)，脂聯(lián)素也是一種具有抗糖尿病、抗代謝綜合征、抗內(nèi)皮細(xì)胞損傷等多種活性的心血管保護(hù)因子[20]。而最為突出的，還是在抗動(dòng)脈粥樣硬化方面的表現(xiàn)。脂聯(lián)素可以減少動(dòng)脈粥樣硬化病變中黏附分子的表達(dá)和泡沫細(xì)胞堆積，并下調(diào)C反應(yīng)蛋白水平，抑制TNF-α和核因子κB介導(dǎo)的促炎信號(hào)[21]。且脂聯(lián)素在減少巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子的同時(shí)，還能上調(diào)抗炎因子的水平。此外，脂聯(lián)素還能改善內(nèi)皮功能，促進(jìn)一氧化氮的產(chǎn)生，降低血管緊張度，抑制血栓形成[22]。

近年來，一種與脂聯(lián)素有相同結(jié)構(gòu)域的脂肪因子家族逐漸進(jìn)入人們的視野，其因結(jié)構(gòu)中的一部分與TNF-α相似，故被命名為CTRPs。CTRPs主要由心外膜脂肪組織分泌，目前已知的CTRPs成員包含CTRP1～CTRP15，但各自的作用卻不盡相同：CTRP1可以促進(jìn)炎癥因子和黏附分子的分泌，是促炎和促動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志物[23]；而CTRP5可以促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的生長、遷移和炎癥反應(yīng)[24]。與之相反，CTRP3、CTRP9、CTRP12和CTRP13能通過抑制內(nèi)皮炎癥和減少斑塊形成，發(fā)揮抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化的冠狀動(dòng)脈保護(hù)機(jī)制[25]。此外，CTRPs在改變胰島素敏感性、膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)、血管平滑肌細(xì)胞增殖等方面均有著拮抗與協(xié)同作用并存的調(diào)節(jié)機(jī)制，在心血管疾病的各個(gè)階段發(fā)揮重要作用。

網(wǎng)膜素具有雙編碼基因，其產(chǎn)物分別被稱為網(wǎng)膜素-1和網(wǎng)膜素-2，其中前者主要參與循環(huán)。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，網(wǎng)膜素-1能夠激活A(yù)kt通路，增強(qiáng)脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性，并增強(qiáng)TNF誘導(dǎo)的血管細(xì)胞黏附分子-1表達(dá)，這可能與糖耐量受損患者的內(nèi)皮功能障礙相關(guān)[26]。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，網(wǎng)膜素-1可以減少缺血再灌注后的心肌損傷，緩解血管炎癥，并延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[8]。同時(shí)，肥胖患者的網(wǎng)膜素-1水平明顯偏低，并與體質(zhì)指數(shù)、腰圍呈負(fù)相關(guān)[27]。而對(duì)于2型糖尿病患者，網(wǎng)膜素-1水平與頸動(dòng)脈斑塊程度呈負(fù)相關(guān)，與心臟自主神經(jīng)病變呈正相關(guān)[28]，可見網(wǎng)膜素有望成為心血管事件發(fā)生的重要預(yù)測(cè)因子。

3 中藥調(diào)控脂肪因子的理論基礎(chǔ)

世界衛(wèi)生組織將肥胖定義為過度的脂肪堆積，多因過度食用高脂食物所致[29]。而中醫(yī)認(rèn)為，肥胖與多食肥甘厚膩所致的痰濕內(nèi)盛密切相關(guān)[30]?？梢?，中西醫(yī)對(duì)肥胖發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)相同。在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中，出現(xiàn)了用“膏人”“脂人”等詞代指肥胖者。而《丹溪心法》云：“肥人多痰濕”，闡明了痰濕是肥胖的重要病因。同時(shí)《石室秘錄》提到：“肥人多痰，乃氣虛也，虛則氣不運(yùn)行，故痰生之”，可見痰邪也是肥胖重要的病理產(chǎn)物，故中醫(yī)治療肥胖，多以益氣健脾、化痰祛濕為大法。痰邪易隨氣機(jī)流注，停滯于周身各處，進(jìn)而阻滯氣血運(yùn)行和津液輸布。其致病廣泛，變幻多端，故有“百病多由痰作祟”之說，若其痹阻心脈，則可見胸悶心痛等心系病證[31]。而作為脂肪組織分泌的循環(huán)產(chǎn)物，脂肪因子可作用于多器官、多靶點(diǎn)，并能介導(dǎo)包括心血管疾病在內(nèi)的周身疾病[32]，這種廣泛且復(fù)雜的致病機(jī)制與中醫(yī)理論中痰邪致病的病機(jī)相似，故脂肪因子很可能成為中藥調(diào)控心血管疾病的重要作用靶點(diǎn)。同時(shí)促炎/抗炎脂肪因子之間的動(dòng)態(tài)平衡，也與中醫(yī)理論中“陰平陽秘，精神乃至”的思想高度一致。而在最具中醫(yī)特色的辨證論治方面，研究已表明多種脂肪因子的血清水平在冠心病、高血壓、高脂血癥等疾病的不同中醫(yī)證型之間存在顯著差異[33-34]，提示脂肪因子與中醫(yī)證素關(guān)系密切。以上這些潛在的關(guān)聯(lián)，均為運(yùn)用中醫(yī)思想和中藥干預(yù)調(diào)控脂肪因子奠定了理論基礎(chǔ)。

4 中藥調(diào)控脂肪因子在防治心血管疾病及其危險(xiǎn)因素中的療效

4.1單味中藥及其有效成分 心血管疾病的病因病機(jī)主要與氣虛、血虛、瘀血、痰濕等證素相關(guān)[35]，故在臨床治療中多以益氣養(yǎng)血、化痰除濕、活血祛瘀為治法。黃芪作為補(bǔ)氣要藥，可以明顯降低急性心肌梗死模型大鼠的趨化素水平，并通過抑制核因子κB的表達(dá)，改善心室重構(gòu)，減少心肌細(xì)胞凋亡并清除自由基[36]。當(dāng)歸善于補(bǔ)血活血，可通過胰島素受體底物-1、PI3K和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4通路，調(diào)節(jié)大鼠瘦素、脂聯(lián)素和抵抗素的表達(dá)，減輕胰島結(jié)構(gòu)破壞，改善胰腺功能，進(jìn)而改善胰島素抵抗[37]。而銀杏葉長于活血通絡(luò)，其提取物可以升高包括脂聯(lián)素在內(nèi)的多種保護(hù)性脂肪因子水平，同時(shí)抑制瘦素等促炎因子的產(chǎn)生，并通過改善血糖、血脂、血壓、胰島素抵抗等指標(biāo)，對(duì)代謝綜合征發(fā)揮改善作用[38]。在利濕藥中，薏苡仁能夠顯著下調(diào)糖脂代謝紊亂模型大鼠的血清瘦素水平，同時(shí)增加脂聯(lián)素含量，使其血糖水平得到改善[39]；車前草提取物對(duì)糖尿病腎病大鼠的炎癥水平及糖脂代謝功能有較好的改善作用，這與減少脂聯(lián)素的表達(dá)明顯相關(guān)[40]；木瓜具有和胃化濕的功效，川木瓜黃酮復(fù)配物能夠激活PI3K/Akt通路，使2型糖尿病模型小鼠的瘦素水平明顯降低，脂聯(lián)素水平升高，從而減輕體重、降低血脂水平、減輕炎癥反應(yīng)，清除氧化損傷以及改善胰島素抵抗[41]。

4.2中藥方劑 在中醫(yī)的臨床實(shí)踐中，方劑是最常運(yùn)用的干預(yù)方式之一?，F(xiàn)收集并分析了近五年內(nèi)，運(yùn)用中藥方劑調(diào)控脂肪因子治療心血管疾病及其風(fēng)險(xiǎn)因素的臨床研究23篇[42-64]，共涉及組方22劑，藥物91味，總出現(xiàn)頻次205次(表1)。其中，補(bǔ)氣藥應(yīng)用最多(46次)，其次為活血化瘀藥(44次)、祛濕化痰藥(28次)以及補(bǔ)血藥(12次)，以上藥物總占比達(dá)63.41%，主要以丹參(15次)、黃芪(13次)、川芎(8次)、甘草(8次)、澤瀉(7次)、三七(7次)等益氣活血、利水除濕的中藥為代表。在聯(lián)合干預(yù)的選擇上，大多以對(duì)癥治療的常用西醫(yī)化學(xué)藥物為主，僅有兩項(xiàng)研究聯(lián)合了大株紅景天注射液[42]和循經(jīng)推腹法[51]兩項(xiàng)中醫(yī)療法，同時(shí)所有研究也均以聯(lián)合應(yīng)用的干預(yù)方式作為對(duì)照干預(yù)。所有研究中共涉及脂肪因子11種，其中最熱門的為脂聯(lián)素(11次)和瘦素(8次)，分別是促炎脂肪因子和抗炎脂肪因子的代表。從結(jié)局上看，全部研究的觀察指標(biāo)均得到了不同程度的改善，并有15項(xiàng)研究[42-48，52，55，57-60，63-64]明確表示中藥綜合干預(yù)組的臨床有效率明顯高于對(duì)照組，還有11項(xiàng)研究[44，46-48，52-53，55-56，60，62-63]提示中醫(yī)證候積分得到了明顯提高。

表1 中藥干預(yù)脂肪因子調(diào)控心血管疾病及其風(fēng)險(xiǎn)因素的臨床研究

續(xù)表1

5 小 結(jié)

長期以來，心血管疾病的致病率與死亡率始終居高不下，而脂肪因子從代謝組學(xué)角度為探討心血管疾病及其危險(xiǎn)因素的發(fā)生發(fā)展提供了新思路，也正因如此，中藥療法在心血管疾病領(lǐng)域?qū)χ疽蜃拥年P(guān)注也逐漸增多。許多經(jīng)典的中藥、方劑被證實(shí)能夠提高網(wǎng)膜素、脂聯(lián)素等保護(hù)性脂肪因子的水平，同時(shí)抑制瘦素、抵抗素等促炎脂肪因子的表達(dá)，從而發(fā)揮加強(qiáng)對(duì)心血管管壁的保護(hù)，減輕炎癥反應(yīng)、氧化反應(yīng)及胰島素抵抗等作用，在心血管疾病防治方面取得了較好的效果，且減少了相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素，可見中藥對(duì)心血管疾病的療效可能是通過脂肪因子介導(dǎo)。但相關(guān)臨床研究中仍存在諸多不足：①缺乏大樣本、多中心的高質(zhì)量研究，其結(jié)果的真實(shí)性仍有待提高。②大部分研究未對(duì)干預(yù)疾病進(jìn)行辨證分型，不能充分體現(xiàn)中藥對(duì)證施治、遣方加減的特點(diǎn)。③在干預(yù)方藥的一般情況中，部分研究僅列舉藥物組成，而忽略藥物的劑量。④鮮有單用中藥方劑進(jìn)行干預(yù)或作為對(duì)照的研究設(shè)計(jì)。⑤脂肪因子種類豐富，但現(xiàn)階段研究對(duì)象均集中于瘦素、脂聯(lián)素等熱門因子上，缺乏對(duì)未知或新興因子的探索。⑥療效評(píng)價(jià)的指標(biāo)缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，研究者主觀性較大，甚至存在不提及的情況。今后還需更多高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和基礎(chǔ)研究，為揭示脂肪因子在中藥治療心血管疾病中的調(diào)控機(jī)制提供更有力的循證依據(jù)，并為新方藥的開發(fā)提供參考和支持。