劉杰，王保愛

(山西省汾陽醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山西 汾陽 032200)

短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)是由局灶性腦缺血或視網(wǎng)膜缺血引起的短暫、可逆的神經(jīng)功能缺損發(fā)作，不伴有急性腦梗死[1]；具有反復(fù)發(fā)作的特點。腦梗死又稱急性缺血性腦卒中，是一種常見的危害老年人和青少年健康的急性腦血管疾病[2]，具有高發(fā)病、高復(fù)發(fā)、高致殘、高死亡率的特點，是加重社會經(jīng)濟及心理負(fù)擔(dān)的主要因素，也是目前中國致殘和致死的主要原因。TIA被認(rèn)為是腦梗死的先兆癥狀，尤其TIA早期是病情發(fā)展為腦梗死的關(guān)鍵時期[3]。研究表明，超過49%的急性腦梗死患者有TIA病史[4]。另有研究顯示，在TIA發(fā)生后24 h內(nèi)5%的患者發(fā)生腦梗死，48 h內(nèi)5%的患者發(fā)生腦梗死，1周內(nèi)10%的患者發(fā)生腦梗死，1個月內(nèi)9%的患者發(fā)生腦梗死，3個月內(nèi)10%～20%的患者發(fā)生腦梗死[5]。因此，早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)是預(yù)防和避免TIA后繼發(fā)性腦梗死的關(guān)鍵。尋找TIA進展為腦梗死的危險因素是臨床研究的重點，現(xiàn)對TIA進展為腦梗死的相關(guān)危險因素予以綜述，以期為其臨床干預(yù)及預(yù)防提供幫助。

1 傳統(tǒng)危險因素

多種因素共同影響了TIA進展為腦梗死的過程，對任何群體來說，一個或多個危險因素的存在，雖不能預(yù)測腦梗死的發(fā)生，但可能增加腦梗死的發(fā)病率，其中包括可干預(yù)的危險因素和不可干預(yù)的危險因素，而可干預(yù)的危險因素(傳統(tǒng)危險因素)是臨床關(guān)注的重點，其在TIA進展為腦梗死中的作用已得到認(rèn)可。

1.1年齡 腦血管疾病的發(fā)病率與患病率均與年齡呈正相關(guān)，機體隨年齡的增長而衰老，人體的生理及各個器官的功能逐漸退化，血液流動變緩、血管壁逐漸硬化，動脈彈性減弱，更易出現(xiàn)腦動脈狹窄，動脈粥樣硬化加重，高血壓、高血糖、高血脂等基礎(chǔ)疾病更易發(fā)生。腦血管病發(fā)病年齡也越來越年輕化，2012—2016年國家“腦卒中高危人群篩查和干預(yù)項目”數(shù)據(jù)顯示，我國40歲及以上腦卒中患者首次發(fā)病的平均年齡為60.9～63.4歲，首次發(fā)病年齡構(gòu)成中，40～64歲年齡段占比超過66.6%[6]。因此，年齡在腦血管病進展中起重要作用，它與其他因素共同影響該過程，但年齡并不是影響腦血管疾病發(fā)生的獨立危險因素。

1.2肥胖 肥胖人群的腦血管疾病患病率高于正常體重人群，可能與肥胖和高血壓、高血脂、高血糖的聯(lián)系有關(guān)，且長期肥胖與腦血管功能障礙有關(guān)[7]，但其潛在機制仍不清楚。對長期肥胖小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長因子-β激活激酶1激活導(dǎo)致白細(xì)胞介素-18產(chǎn)生增加，盡管長期肥胖，但阻斷大腦中的白細(xì)胞介素-18受體有助于預(yù)防腦血管功能障礙，同時小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長因子-β激活激酶1的選擇性缺失也可降低長期肥胖的缺血性腦卒中風(fēng)險，表明小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長因子-β激活激酶1在肥胖相關(guān)腦血管功能障礙的發(fā)病中起作用[8]。然而，心腦血管疾病患者的預(yù)后與肥胖不一定呈正相關(guān)，低體質(zhì)指數(shù)腦卒中患者的短期和長期死亡風(fēng)險增高[9]，故需要重新認(rèn)識肥胖對腦血管疾病的影響。但目前肥胖仍被認(rèn)為是TIA進展為腦梗死的危險因素。

1.3高血壓 高血壓是TIA患者進展為腦梗死的危險因素。機體長期處于高血壓狀態(tài)時，體內(nèi)的血管會發(fā)生一系列的病理變化，如腦小動脈玻璃樣改變、腦動脈粥樣硬化甚至內(nèi)膜破裂；同時，血小板在血管內(nèi)膜上的黏附和聚集，形成血管內(nèi)血栓，造成動脈血管管徑狹窄或閉塞，最終引發(fā)動脈供血區(qū)腦組織缺血或梗死。目前，高血壓是誘發(fā)腦梗死的獨立危險因素，與非高血壓TIA患者相比，合并高血壓TIA患者更易發(fā)生腦梗死[10]。研究發(fā)現(xiàn)，反杓型和非杓型高血壓的血壓晝夜節(jié)律與急性腦梗死的發(fā)生有關(guān)，提示在應(yīng)用降壓藥調(diào)節(jié)血壓時，應(yīng)多注意血壓的晝夜節(jié)律，而不應(yīng)僅關(guān)注血壓水平[11]。

1.4糖尿病 糖尿病是TIA進展為腦梗死的危險因素，尤其是中年患者。長期的高血糖可促進炎癥細(xì)胞因子生長、炎癥發(fā)展、血栓形成，可損傷微血管，并促進血管氧化，產(chǎn)生的氧自由基繼續(xù)損害血管內(nèi)皮屏障，進而引起血管壁損害，最終導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生。隨著糖尿病發(fā)病年齡的年輕化，對于中年糖尿病患者，尤其是合并TIA的中年糖尿病患者的血糖控制備受關(guān)注。研究顯示，中年人群的2型糖尿病與腦梗死、大腦動脈阻塞有關(guān)，而與顱內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、晚期出血無關(guān)，強調(diào)控制中年人群2型糖尿病的必要性，以預(yù)防晚年腦梗死[12]。

1.5血脂 血脂的升高可直接導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、動脈粥樣硬化及顱內(nèi)動脈管腔狹窄，使腦梗死的發(fā)病風(fēng)險升高，而高脂血癥是TIA進展為腦梗死的危險因素[13]。一項基于中國人群的研究表明，小而密低密度脂蛋白膽固醇水平升高與腦梗死發(fā)病率、嚴(yán)重程度、預(yù)后密切相關(guān)[14]，可提供較低密度脂蛋白膽固醇更準(zhǔn)確的早期監(jiān)測指標(biāo)。

1.6吸煙與酗酒 香煙中的主要危害成分是尼古丁，尼古丁可刺激人體的交感神經(jīng)，導(dǎo)致心率加快、血管收縮，甚至使血壓短暫升高、血脂異常，這些變化使動脈粥樣硬化進程加快，并增加心腦血管疾病發(fā)病的發(fā)病風(fēng)險。對北京海淀區(qū)≥40歲人群的研究顯示，吸煙者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險是不吸煙者1.86倍[15]。同時，被動吸煙的危害不容忽視。日本大規(guī)模前瞻性數(shù)據(jù)研究顯示，無吸煙史日本女性腦卒中風(fēng)險增加與成年后被動接觸煙草煙霧有關(guān)[16]。吸煙及被動吸煙均是TIA患者進展為腦梗死的危險因素；但酒精與腦卒中的關(guān)系仍存在爭議。目前認(rèn)為，輕、中度飲酒對腦卒中有保護作用，而過量飲酒可增加腦卒中的發(fā)生風(fēng)險。研究顯示，輕度至中度飲酒與腦卒中風(fēng)險降低無關(guān)，但大量飲酒會增加腦卒中的發(fā)生風(fēng)險，而適度飲酒會增加腦出血的發(fā)生風(fēng)險[17]。此外，長期酗酒可引起機體維生素D缺乏，還可引起血管收縮、血壓升高，導(dǎo)致血管阻力增加，加速TIA向腦梗死的進展[18]。因此，吸煙和酗酒是TIA進展為腦梗死的危險因素。

2 血清生物學(xué)指標(biāo)相關(guān)危險因素

除傳統(tǒng)危險因素評估外，通常還可通過血清生物學(xué)指標(biāo)對TIA住院患者的病情進展及預(yù)后進行綜合評價，其中大部分血清生物學(xué)指標(biāo)最初用于評估其他器官功能狀態(tài)，在TIA進展為腦梗死的過程中，血清生物學(xué)指標(biāo)也起到了一定作用，并被認(rèn)為是TIA進展為腦梗死的危險因素。

2.1同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)升高 血清Hcy通過由日常飲食中攝取的蛋氨酸產(chǎn)生，參與了蛋氨酸和半胱氨酸的代謝過程，并起到了重要作用，Hcy可以在N5-CH3-FH4轉(zhuǎn)甲基酶的作用下合成甲硫氨酸，正常情況下，體內(nèi)Hcy分解代謝保持在較低水平，但Hcy代謝存在個人差異，部分人群Hcy水平升高。高Hcy水平會損傷內(nèi)皮細(xì)胞，促使血管平滑肌增殖，導(dǎo)致炎癥和管壁斑塊的形成，增加纖維蛋白原的產(chǎn)生，引起異常凝血并伴有血小板功能障礙，這可能影響缺血性腦卒中的發(fā)生。基于中國人群的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者血清Hcy水平顯著高于正常健康人群，提示血清Hcy水平可能是腦梗死的危險因素[19]。

Hcy與小血管卒中相關(guān)[20]。血清Hcy水平與血管斑塊顯著相關(guān)，Hcy可能加劇高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙等傳統(tǒng)危險因素，并促使炎癥發(fā)生[21]。高Hcy水平患者的腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險大幅度升高，因此Hcy被認(rèn)為是TIA患者進展為腦梗死的危險因素，臨床上早期監(jiān)測Hcy水平以及對癥治療對預(yù)防TIA進展為腦梗死有積極意義。

TIA患者的Hcy水平與血管事件復(fù)發(fā)風(fēng)險之間顯著相關(guān)，但目前評估Hcy與缺血性腦血管疾病亞型相關(guān)性的研究較少。TIA患者及不同亞型缺血性腦血管疾病患者之間的Hcy水平存在差異，國外一項研究顯示，TIA患者Hcy水平顯著高于大動脈粥樣硬化型和小動脈閉塞型腦梗死患者，大動脈粥樣硬化型腦梗死患者Hcy水平明顯高于小動脈閉塞型腦梗死患者[22]，這與既往研究以及預(yù)期結(jié)果不同，因此對于Hcy在TIA進展為腦梗死過程中的作用仍需進一步研究。

2.2尿酸升高 尿酸是一種雜環(huán)有機化合物，作為嘌呤代謝的終產(chǎn)物最終隨尿液排出。尿酸是血漿中最重要的抗氧化劑之一，并可能對動物模型的神經(jīng)起保護作用，但其相關(guān)人體研究結(jié)果存在爭議。有證據(jù)表明，尿酸水平可能與腦卒中結(jié)局的改善有關(guān)，低尿酸水平與缺血性腦卒中的不良預(yù)后有關(guān)[23-24]。另有學(xué)者認(rèn)為，高尿酸可通過誘發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙、增加氧化應(yīng)激、誘導(dǎo)炎癥、活化腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)來介導(dǎo)心腦血管效應(yīng)[25]。高尿酸水平是女性患者發(fā)生缺血性腦卒中的危險因素，血尿酸每增加1 mg/dL，缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險增加15%，這對于判斷TIA進展為腦梗死有一定價值[26]。一項基于中國人群研究顯示，血尿酸是缺血性腦卒中的獨立危險因素，且其對中國人社區(qū)高血壓患者缺血性腦卒中的預(yù)測價值較好[27]，并對于早期監(jiān)測TIA患者尿酸水平有指導(dǎo)意義。劉新生等[28]的研究顯示，血尿酸水平越高，血管狹窄程度越重；且尿酸水平升高會增加腦卒中的發(fā)生風(fēng)險[29]。因此，監(jiān)測血尿酸水平可能有助于對TIA進展為腦梗死進行判斷，故認(rèn)為高尿酸水平是TIA進展為腦梗死的危險因素。但尿酸水平對腦梗死患者預(yù)后的影響仍存在爭議，學(xué)者認(rèn)為，低尿酸水平腦梗死患者的預(yù)后優(yōu)于高尿酸水平患者[30]。在臨床中，通常僅關(guān)注血尿酸能夠反映機體腎功能狀態(tài)，而忽略了其在腦血管疾病中的運用價值。

2.3胱抑素C(cystatin C，Cys C)升高 Cys C是高純度的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，人體內(nèi)的Cys C僅經(jīng)腎小球濾過而清除，是最初反映腎小球濾過率、腎功能的內(nèi)源性標(biāo)志物。然而，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，Cys C不僅反映腎功能狀態(tài)，還在心腦血管疾病中起一定作用[31-33]。大鼠模型實驗發(fā)現(xiàn)，外源性Cys C可能通過保護溶酶體完整性發(fā)揮神經(jīng)保護作用，誘導(dǎo)缺血性耐受，對腦卒中的治療有重要價值[34]，其結(jié)果與人體內(nèi)血清Cys C水平的研究結(jié)果相矛盾。大量研究均提示，高Cys C水平與動脈粥樣硬化、頸動脈/顱內(nèi)動脈狹窄、頸動脈斑塊有關(guān)[35-37]。另有研究認(rèn)為，血清Cys C水平升高與急性缺血性腦卒中患者的腦大動脈狹窄高度相關(guān)，可能影響腦血管疾病的發(fā)生[38]。同時，血清Cys C水平升高是腦梗死發(fā)生的獨立危險因素，當(dāng)血清Cys C>0.901 mg/L時，缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險明顯增加[39]。但上述研究結(jié)果的差異仍需大量研究證實。

不同危險分層TIA患者的Cys C水平存在差異，其中高風(fēng)險人群Cys C水平明顯高于中風(fēng)險及低風(fēng)險人群，中風(fēng)險人群Cys C水平高于低風(fēng)險人群；同時，腦梗死患者Cys C水平明顯高于TIA患者[40]，提示Cys C對TIA進展為腦梗死有一定影響，可能是TIA進展為腦梗死的危險因素，但其對TIA進展為腦梗死的預(yù)測價值仍需進一步探討。

2.4高敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)和纖維蛋白原升高 炎癥會增加心腦血管疾病的發(fā)生，且影響疾病預(yù)后，目前研究較多的炎癥因子為hs-CRP，它可反映機體非特異性炎癥反應(yīng)狀態(tài)。hs-CRP被認(rèn)為是TIA進展為腦梗死的獨立危險因素[41-42]，此外，早期監(jiān)測TIA患者hs-CRP水平對判斷其進展為腦梗死有一定的預(yù)測價值。一項薈萃分析顯示，hs-CRP水平升高與過度的缺血性腦卒中風(fēng)險獨立相關(guān)，但對出血性腦卒中無明顯影響[43]。然而由于感染患者的hs-CRP水平升高，且影響炎癥因子水平的因素較多，因此臨床監(jiān)測TIA患者的hs-CRP水平時，需排除感染造成的影響，并通過降低hs-CRP水平進行預(yù)防TIA患者進展為腦梗死的相關(guān)研究。

血纖維蛋白原是由肝細(xì)胞合成和分泌的一種纖維蛋白前體，參與了機體的凝血過程，其血漿含量較其他凝血因子高；纖維蛋白原是血栓形成的重要反應(yīng)底物，參與了血栓形成的關(guān)鍵步驟。高纖維蛋白原被認(rèn)為是缺血性腦血管病的重要危險因素[44-45]。研究發(fā)現(xiàn)，纖維蛋白原是TIA進展為腦梗死的獨立危險因素，纖維蛋白原升高TIA患者更易進展為腦梗死[46]。因此，檢測纖維蛋白原水平有利于臨床評估TIA進展為腦梗死的風(fēng)險。

2.5其他 血清基質(zhì)金屬蛋白酶1(matrix metalloproteinase-1，MMP-1)抗體、色素框同源蛋白(chromobox homolog，CBX)1抗體和CBX5抗體水平可能與TIA和腦梗死的發(fā)生有關(guān)，與正常人群相比，TIA或急性期腦梗死患者的血清MMP-1、CBX1、CBX5抗體水平顯著升高，高水平MMP-1、CBX1、CBX5抗體是TIA進展為腦梗死的危險因素，MMP-1、CBX1、CBX5抗體水平與年齡、吸煙習(xí)慣和血壓有關(guān)，但并不是獨立相關(guān)，且MMP-1、CBX1、CBX5抗體可能對預(yù)測腦梗死的發(fā)生有一定價值[47]，然而相關(guān)研究較少，其價值及是否能有效運用于臨床還需進一步研究分析。Tao等[48]認(rèn)為，脂蛋白-相關(guān)磷脂酶A2、血清淀粉樣蛋白A與急性腦梗死患者雙側(cè)頸動脈粥樣硬化斑塊的形成和嚴(yán)重的神經(jīng)功能損害顯著相關(guān)，是TIA患者進展為腦梗死的危險因素。但以上指標(biāo)的臨床檢測難度較大，且檢測周期較長，對技術(shù)要求較高，故實際應(yīng)用價值可能偏低。

3 小 結(jié)

TIA進展為腦梗死是多因素和多機制共同作用的結(jié)果，對于已經(jīng)確定的危險因素，應(yīng)加強監(jiān)測及干預(yù)；對于存在爭議的危險因素，需要進一步研究探討。除上述危險因素外，頸動脈及大腦動脈的狹窄亦是影響TIA進展為腦梗死的危險因素，目前尚有許多TIA進展為腦梗死的潛在危險因素尚未發(fā)現(xiàn)，進一步探索TIA進展為腦梗死的危險因素對更好地預(yù)防和控制缺血性腦卒中的發(fā)生具有重要意義，不僅有助于降低腦梗死發(fā)病率、改善TIA患者預(yù)后，還可減輕社會醫(yī)療負(fù)擔(dān)。