李欣，徐海巖，曲彥杰，李東亮，付柯蒙，朱珊

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)(大慶)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)與技術(shù)學(xué)院，黑龍江 大慶 163319)

VPS10p(vacuolar protein sorting 10 protein)結(jié)構(gòu)域受體對大腦功能的完整性及其病理生理狀態(tài)至關(guān)重要，大腦中VPS10p結(jié)構(gòu)域受體的表達(dá)是高度動(dòng)態(tài)的，在大腦發(fā)育過程及神經(jīng)系統(tǒng)的急慢性損傷中均會(huì)發(fā)生變化，其功能障礙與精神性疾病和神經(jīng)退行性疾病有關(guān)[1]。SorCS3是VPS10p家族成員之一[2],與多種腦部疾病及病變相關(guān)：①阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是老年人常見的一種神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病率較高，晚期可導(dǎo)致癡呆和死亡[3-4]。β淀粉樣蛋白斑塊在腦細(xì)胞外的沉積是AD的主要病理標(biāo)志[5]。β淀粉樣蛋白可導(dǎo)致神經(jīng)元變性和突觸喪失[6-7]。②抑郁癥是一種在社會(huì)互動(dòng)和功能上常見的致殘性疾病[8]，常表現(xiàn)為認(rèn)知功能損害[9]、情緒抑郁以及注意力障礙[10-11]，并伴有焦慮[12]，嚴(yán)重者常有消極自殺的想法或行為[13]，對人體危害性較大。③海馬體是大腦邊緣系統(tǒng)的一部分，主要負(fù)責(zé)長時(shí)記憶的存儲(chǔ)轉(zhuǎn)換及定位。SorCS3對海馬中CA1區(qū)域有顯著影響[14]，海馬區(qū)活躍突觸數(shù)量減少會(huì)引起認(rèn)知能力中度下降，故海馬體功能發(fā)生改變時(shí)會(huì)導(dǎo)致腦部疾病產(chǎn)生[15-17]。此外，SorCS3對精神分裂癥、雙相情感障礙等精神疾病也有重要影響[18]。現(xiàn)就SorCS3在腦部疾病中的研究進(jìn)展予以綜述，以為腦部疾病的治療提供參考。

1 SorCS3概述

1.1SorCS3的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 有學(xué)者利用人類基因組計(jì)劃數(shù)據(jù)庫描述了人類VPS10p受體基因的外顯子-內(nèi)含子結(jié)構(gòu)，這些基因包含許多由內(nèi)含子分隔的短外顯子，其中VPS10p受體基因中的3個(gè)SorCS基因(SorCS1、SorCS2、SorCS3)包含500 kb以上的基因組DNA，代表了一些最大的已知人類基因[19]。人類SorCS3完整基因跨越624 kb的區(qū)域，但蛋白質(zhì)編碼序列只占總基因序列的0.5%左右，編碼了一個(gè)含1 222個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)[19](圖1)。

SorCS3基因與其他成員的VPS10p結(jié)構(gòu)域幾乎沒有差異(圖2)。且SorCS1、SorCS2、SorCS3、Sortilin、SorLA 5個(gè)基因之間最大的相似性在于VPS10p結(jié)構(gòu)域中含有10個(gè)半胱氨酸殘基的C端部位，從酵母到人，這些殘基的間隔均非常保守[20](圖3)。將Sortilin和SorLA的10個(gè)半胱氨酸殘基的C端部位交換會(huì)影響受體結(jié)合配體的特異性，提示受體-配體特異性結(jié)合與該部分有關(guān)[2]。

SorCS3基因富含亮氨酸的結(jié)構(gòu)域及其重復(fù)序列[21]，可作為結(jié)合結(jié)構(gòu)域與其他蛋白質(zhì)相互作用，且重復(fù)序列的存在會(huì)導(dǎo)致更復(fù)雜的靶標(biāo)識(shí)別譜[22]。Sortilin和SorLA缺少此結(jié)構(gòu)域，因此與SorCS蛋白相關(guān)性較小。VPS10p家族的所有成員在N端附近均包含一個(gè)前蛋白裂解序列，其定義為N端前肽(信號肽)，可以以前肽的形式合成該家族成員[23]。成熟受體是弗林蛋白酶將信號肽在N端切斷后形成，沿跨膜區(qū)域，每個(gè)受體均具有一個(gè)由40～80個(gè)氨基酸組成的短細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域包含一個(gè)與細(xì)胞質(zhì)銜接蛋白相互作用的獨(dú)特基序。

DNA序列分析表明，SorCS1與SorCS3基因具有高度同源性[24]。在單個(gè)生物中，SorCS1與SorCS3基因具有約88%的相同轉(zhuǎn)錄活性[24]。在大鼠中，盡管其他VPS10p受體基因分散在整個(gè)基因組中，但SorCS1和SorCS3基因在同一條染色體上彼此相鄰而表達(dá)方向相反，提示一個(gè)基因源自另一個(gè)基因的復(fù)制[25]。

1.2SorCS3的定位和功能 SorCS3與其他VPS10p結(jié)構(gòu)域受體一樣，在所有哺乳動(dòng)物的中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中表達(dá)，介導(dǎo)或參與靶蛋白神經(jīng)元吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)。在多種類型的細(xì)胞中，SorCS3和VPS10p家族的其他成員穿梭于細(xì)胞表面和內(nèi)體之間，直接作用于內(nèi)吞和分泌過程中的蛋白質(zhì)。SorCS3基因的神經(jīng)元配體包括神經(jīng)生長因子、淀粉樣前體蛋白、顆粒蛋白原等。VPS10p家族成員之間常通過復(fù)雜、彼此交互的方式進(jìn)行協(xié)作，且彼此之間具有一些重疊的功能[26-27]。

VPS10p家族成員在不同的發(fā)育階段具有不同的表達(dá)方式。在胚胎期和出生后的發(fā)育過程中，SorCS3與其他4個(gè)基因呈動(dòng)態(tài)表達(dá)，且有時(shí)以瞬時(shí)的方式表達(dá)[28-32]。在成年人中，所有受體均在神經(jīng)系統(tǒng)中維持高水平表達(dá)，但在其他組織和器官中卻不同，其中Sortilin在骨骼肌、肺、前列腺中表達(dá)[33-35]，SorLA在睪丸、視網(wǎng)膜以及脂肪組織中表達(dá)[36-38]，SorCS1在腎、結(jié)直腸和視網(wǎng)膜中表達(dá)[32,39-40]，SorCS2在肺、心臟、乳腺、骨關(guān)節(jié)以及耳蝸組織中表達(dá)[31,41-43]。SorCS3基因的表達(dá)在神經(jīng)發(fā)育系統(tǒng)的成年組織中不同于其他受體，僅在腦和脊髓中高表達(dá)，在其他組織中呈低水平表達(dá)[21,44]。

在大腦中表達(dá)的VPS10p結(jié)構(gòu)域受體通常表現(xiàn)出互補(bǔ)模式，提示一個(gè)受體可通過結(jié)合自身的前肽或其他受體的前肽執(zhí)行功能。SorCS1不結(jié)合自身的前肽，但可以結(jié)合Sortilin的前肽；而Sortilin不僅可以結(jié)合自身的前肽，還可以結(jié)合SorCS1的前肽[45]。SorCS1的前肽區(qū)包含兩個(gè)獨(dú)立的結(jié)合位點(diǎn)，但加工后僅保留1個(gè)位點(diǎn)，成熟的SorCS1位點(diǎn)與Sortilin的N端結(jié)合，在細(xì)胞膜上形成復(fù)合物[45]。Sortilin和SorLA通過與各自的前肽結(jié)合而阻止與其他配體結(jié)合，依賴前肽的裂解發(fā)揮完整的功能活性[46-47]。SorCS3與其他VPS10p結(jié)構(gòu)域受體在功能上有相似之處，不僅可作為內(nèi)吞受體結(jié)合配體，還可作為共同受體調(diào)節(jié)其他受體的功能。SorCS3作為內(nèi)吞性受體主要存在于細(xì)胞膜上，能緩慢地將相應(yīng)的配體內(nèi)化，且不參與從內(nèi)體到高爾基體的轉(zhuǎn)運(yùn)[48]。SorCS3基因缺少典型的結(jié)構(gòu)位點(diǎn)，提示SorCS3基因僅具有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。研究發(fā)現(xiàn)，SorCS3基因可通過前肽進(jìn)行合成，并通過反式高爾基網(wǎng)絡(luò)中的N端肽裂解轉(zhuǎn)化為成熟形式[48]。但前肽裂解對于正常加工成為成熟受體非必需，因?yàn)镾orCS3基因在與配體相互作用時(shí)既不結(jié)合自身前肽也不依賴于前肽裂解。此外，SorCS3基因還可以高親和力結(jié)合神經(jīng)生長因子的前體、神經(jīng)生長因子、神經(jīng)生長因子前結(jié)構(gòu)域以及血小板衍生生長因子以轉(zhuǎn)移或調(diào)節(jié)形態(tài)發(fā)生信息，SorCS3基因的分層信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮作用，并可為亞細(xì)胞群體提供分子識(shí)別[48]。故推測SorCS3基因可能會(huì)收到多種形態(tài)發(fā)生信號，并作用于發(fā)育中的神經(jīng)上皮細(xì)胞的特定受體，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、神經(jīng)發(fā)育以及其他功能[48-50]。

SorCS1和SorCS3基因在海馬中的表達(dá)是由神經(jīng)元細(xì)胞的活性誘導(dǎo)。雖然SorCS1的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)需要通過蛋白質(zhì)進(jìn)行合成，但與SorCS1不同，SorCS3基因的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)不是必須通過蛋白質(zhì)進(jìn)行合成[32]。SorCS3在控制神經(jīng)元的活性和功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用，與其他VPS10p結(jié)構(gòu)域受體一樣，SorCS3位于已知遺傳病的染色體區(qū)域，而SorCS3基因的高水平表達(dá)與很多腦部神經(jīng)疾病相關(guān)[25]，為疾病的診斷提供了新方向。

2 SorCS3與腦部疾病的關(guān)系

2.1SorCS3與抑郁癥 抑郁癥，也被稱為抑郁障礙，患者常表現(xiàn)為情緒失落，意識(shí)和思維速度與常人相比稍顯遲緩，嚴(yán)重者還會(huì)有焦慮、幻覺等癥狀。抑郁癥對患者身心健康影響較大，目前病因尚不明確。

Breiderhoff等[51]使用巴恩斯迷宮測試動(dòng)物的空間學(xué)習(xí)和記憶能力發(fā)現(xiàn)，SorCS3基因缺陷動(dòng)物無法通過學(xué)習(xí)逃離到出口目標(biāo)洞的位置。這可能因?yàn)镾orCS3基因缺陷動(dòng)物的神經(jīng)元突觸可塑性發(fā)生了變化，而突觸可塑性的變化與空間學(xué)習(xí)和恐懼記憶調(diào)節(jié)不足相一致[51]。有學(xué)者利用蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，SorCS3基因與突觸后蛋白激酶C相互作用蛋白1存在相互作用[51]。蛋白激酶C相互作用蛋白1是一種在突觸后對谷氨酸受體進(jìn)行分類的銜接子，其在SorCS3基因缺陷神經(jīng)元中的錯(cuò)誤結(jié)合導(dǎo)致谷氨酸受體運(yùn)輸發(fā)生改變，使SorCS3基因缺陷小鼠表現(xiàn)出空間學(xué)習(xí)和恐懼記憶的加速消退，恐懼記憶是另一種與海馬體有關(guān)的持久記憶，提示SorCS3基因與海馬活動(dòng)有關(guān)。由此可以得出，將小鼠的SorCS3基因敲除后，小鼠會(huì)患抑郁癥，表現(xiàn)為空間學(xué)習(xí)和記憶方面的缺陷，并加速恐懼記憶的消退[51]。

2.2SorCS3與AD AD好發(fā)于老年人，是一種進(jìn)行性損害認(rèn)知和記憶功能的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其典型病理表現(xiàn)為β淀粉樣蛋白沉積[52]。Reitz等[53]的全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，SorCS3基因的12個(gè)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)與AD相關(guān)，且部分與疾病相關(guān)的SNP靠近外顯子和內(nèi)含子的剪接位點(diǎn)，而存在相互作用的SNP幾乎完全位于內(nèi)含子1和2中，與編碼VPS10p結(jié)構(gòu)域的外顯子相鄰；SorCS1和Sortilin中含有的大部分與疾病相關(guān)的SNP也位于內(nèi)含子1和2中，在這些基因的內(nèi)含子1和2中存在生物學(xué)上重要且相互作用的序列，但這些序列的作用機(jī)制目前仍不清楚。有研究表明，AD患者腦組織中的SorCS3基因信使RNA表達(dá)水平與正常人比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示SorCS3基因與AD的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[54]。

為研究淀粉樣變性是否與SorCS3基因表達(dá)的改變有關(guān)，Hermey等[55]采用原位雜交和實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)，分析AD小鼠模型(APPPPS1)和野生型小鼠以早期淀粉樣斑塊形成為特征的腦部區(qū)域在衰老期間和淀粉樣變后的轉(zhuǎn)錄水平時(shí)發(fā)現(xiàn)，SorCS3基因的表達(dá)水平在衰老過程(1～12個(gè)月)中是穩(wěn)定的，斑塊形成后SorCS3基因的表達(dá)水平僅在額葉皮質(zhì)中降低。由此推測，SorCS3基因的表達(dá)可負(fù)性調(diào)節(jié)與β淀粉樣蛋白積累相關(guān)的疾病進(jìn)展，進(jìn)而導(dǎo)致AD。Wang等[56]研究發(fā)現(xiàn)，SorCS3是與AD相關(guān)聯(lián)的4個(gè)差異表達(dá)的基因之一，實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)證實(shí)SorCS3基因可能參與了AD的形成和發(fā)展。Blue等[57]的研究表明，SorCS3基因與AD和癡呆相關(guān)，尤其與女性癡呆關(guān)系更為密切。以上研究證實(shí)，SorCS3基因與AD的發(fā)生發(fā)展具有很強(qiáng)的相關(guān)性，其可能作為臨床檢測AD的一個(gè)新指標(biāo)。

2.3SorCS3與其他腦部疾病 SorCS3基因在大腦中存在差異表達(dá)，海馬神經(jīng)元的活動(dòng)可誘導(dǎo)SorCS3基因表達(dá)[32]。在紅藻氨酸誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作中發(fā)現(xiàn)，注射紅藻氨酸后，小鼠海馬CA1和CA3中的SorCS3基因表達(dá)明顯上調(diào)[58]。除海馬外，SorCS3基因還可在以早期淀粉樣斑塊為特征的成年小鼠的額葉皮質(zhì)表達(dá)[50]。Christiansen等[14]采用電生理分析和免疫組織化學(xué)法對SorCS3基因敲除小鼠的幼年和成年階段進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，SorCS3基因敲除小鼠的神經(jīng)元傳遞在CA1區(qū)中受到嚴(yán)重影響，而在齒狀回區(qū)域受影響較小。且電生理學(xué)記錄了明顯的年齡依賴性損傷和突觸傳遞的增強(qiáng)，與幼年相比，年輕成年動(dòng)物對受損的突觸傳遞有更明顯的反應(yīng)，并在刺激訓(xùn)練中發(fā)生了變化[14]。以上研究提示，與齒狀回相比，SorCS3基因在突觸后蛋白網(wǎng)絡(luò)，特別是在CA1中起重要作用，SorCS3基因的最突出功能為CA1的激發(fā)機(jī)制，SorCS3基因功能減弱可導(dǎo)致海馬突觸機(jī)制失調(diào)，提示SorCS3基因與腦部疾病關(guān)系密切。

Subkhangulova等[59]對SorCS1和SorCS3單一受體或雙重受體缺陷小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，SorCS1和SorCS3作為細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)受體，可通過腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子減弱信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，使SorCS1和SorCS3單一受體或雙重受體缺陷小鼠因失去SorCS1和SorCS3的聯(lián)合作用而呈進(jìn)食增加、運(yùn)動(dòng)減少的慢性能量過剩狀態(tài)。Alfadhel等[60]利用Northern印跡分析SorCS3胚胎階段發(fā)現(xiàn)，SorCS3基因在不同的腦發(fā)育階段表達(dá)強(qiáng)度不同，呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)的表達(dá)模式，且與腦發(fā)育的成熟程度成反比。有學(xué)者采用人Omni Exome芯片對29例多發(fā)性硬化癥患者和28例健康對照人員進(jìn)行基因分型，鑒定了一個(gè)跨越63個(gè)SNP的片段，而SorCS3基因由63個(gè)已鑒定的SNP中的42個(gè)組成，故將SorCS3基因鑒定為多發(fā)性硬化的風(fēng)險(xiǎn)特異性基因[61]。有研究者通過對褐家鼠和人進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究、RNA測序和蛋白質(zhì)印跡法分析得出，SorCS3基因在亨廷頓病的致病基因HTT區(qū)域存在基因變異，故推測SorCS3基因與亨廷頓病相關(guān)[62]。另有研究發(fā)現(xiàn)，SorCS3基因與精神分裂癥、雙相情感障礙、自閉癥譜系障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙均相關(guān)[18]，其中注意缺陷多動(dòng)障礙和自閉癥譜系障礙可嚴(yán)重影響機(jī)體發(fā)育，主要影響兒童[63-64]，同時(shí)幾種精神疾病之間具有遺傳相關(guān)性，且存在危險(xiǎn)基因重疊[65]。

近年研究已證實(shí)，SorCS3基因與智力[66]、認(rèn)知能力、受教育程度[67]、主觀幸福感、神經(jīng)質(zhì)[68]等均相關(guān)。目前對SorCS3基因的研究仍處于初級階段，盡管對SorCS3的研究已廣泛涉及與神經(jīng)相關(guān)的腦部疾病，但直接描述SorCS3與疾病有關(guān)的研究仍較少，未來需深入探索。

3 結(jié) 語

SorCS3基因與抑郁癥、AD以及其他腦部神經(jīng)性疾病密切相關(guān)，在一定程度上可通過觀察SorCS3基因表達(dá)的變化預(yù)測相關(guān)腦部疾病的發(fā)生發(fā)展，但是SorCS3基因與相關(guān)腦部疾病的直接關(guān)聯(lián)還有待深入研究，SorCS3基因引發(fā)相關(guān)腦部疾病的具體機(jī)制目前尚未明確，還需更進(jìn)一步、更加細(xì)致的研究及探討。目前盡管已有相關(guān)文獻(xiàn)對SorCS3基因進(jìn)行了研究報(bào)道，但均只局限于SorCS3基因的某一個(gè)方面，并未完全闡明SorCS3基因的完整功能和SorCS3基因引發(fā)相關(guān)疾病的病因，疾病產(chǎn)生的機(jī)制以及后續(xù)相關(guān)的有效治療手段。所以，未來還需對SorCS3基因進(jìn)行更多更詳盡的靶向研究，探討如何將SorCS3基因作為生物標(biāo)志物對疾病進(jìn)行早期診斷和相關(guān)預(yù)防，從而為腦部疾病的治療提供新途徑。