姚元團(tuán)， 廖昭會(huì)， 陳文博， 高 飛， 付 豹， 傅小云

暴發(fā)性紫癜（purpura fulminans）是一種彌散性血管內(nèi)凝血的極端血栓性亞型，臨床主要特征是微血管血栓形成引起皮膚壞死，最典型的是累及四肢和手指[1-5]。罕見(jiàn)的和具有潛在致殘威脅生命的暴發(fā)性紫癜通常分為三種臨床類型：先天型（新生兒常見(jiàn)，由于先天缺乏蛋白C、蛋白S或抗凝血酶Ⅲ）；特發(fā)型（極為罕見(jiàn)，由消耗蛋白質(zhì)活性的自身抗體引起）；急性感染型（成人最常見(jiàn)，嚴(yán)重播散性血管內(nèi)凝血并發(fā)癥）[1]。腦膜炎奈瑟菌是嬰兒和青少年中最常見(jiàn)的病原體，成人常見(jiàn)的病原菌是鏈球菌[6]。全層皮膚和軟組織廣泛壞死的患者中90.0%需要植皮，25.0%需要截肢，據(jù)目前報(bào)告的死亡率平均達(dá)40.0%（20.0%～70.0%）[6]。雖然急性感染型暴發(fā)性紫癜并不算少見(jiàn)，但由肺炎克雷伯菌引起的急性感染性暴發(fā)性紫癜國(guó)內(nèi)外均鮮見(jiàn)報(bào)道，屬臨床罕見(jiàn)病例。現(xiàn)將遵義醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的1例肺炎克雷伯菌導(dǎo)致暴發(fā)性紫癜的病例報(bào)道如下，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者女性，48歲，因“腰痛、發(fā)熱4 d”于2020-12-13急診入我院。4+d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左腰部疼痛，就診于當(dāng)?shù)乜h人民醫(yī)院，查泌尿系彩超提示左腎結(jié)石，尿常規(guī)提示白細(xì)胞（+++），以“泌尿系統(tǒng)感染”收入普通病房，予頭孢曲松鈉抗感染，次日清晨出現(xiàn)神志恍惚、血壓下降、心率快，故轉(zhuǎn)入ICU治療，診斷：①泌尿系統(tǒng)感染并膿毒性休克，②彌散性血管內(nèi)凝血，③多器官功能障礙綜合征。予美羅培南1.0 g 靜脈滴注，1次/8 h聯(lián)合莫西沙星0.4 g 靜脈滴注，1次/d抗感染治療，升壓（去甲腎上腺素+多巴胺）、補(bǔ)液、輸血小板等治療，后因無(wú)尿、嚴(yán)重代謝性酸中毒緊急行床旁透析治療，因呼吸急促、血氧飽和度不能維持，急行床旁氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸。2020-12-11下午18：00出現(xiàn)高熱，體溫達(dá)40.2℃，并全身皮膚迅速出現(xiàn)大片狀紫癜，四肢明顯，面部、軀干皮膚散狀分布，次日患者休克好轉(zhuǎn)，但四肢皮膚紫癜無(wú)好轉(zhuǎn)，并出現(xiàn)局部張力性水皰，四肢遠(yuǎn)端出現(xiàn)壞疽，為進(jìn)一步治療于2020-12-13轉(zhuǎn)入我院。既往史：發(fā)現(xiàn)高血壓病2年余，未監(jiān)測(cè)血壓，未規(guī)律治療；發(fā)現(xiàn)糖尿病史2年余，未監(jiān)測(cè)血糖，未系統(tǒng)治療。查體：T 38.0℃，HR 117次/min，R 36次/min[氣管插管呼吸機(jī)同步間歇指令通氣（SIMV）輔助通氣]，BP 135/64 mmHg。SpO294%。鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛狀態(tài)下，四肢大片皮膚紫癜，多發(fā)張力性水皰形成，部分水皰已破潰，胸部、背部、面部皮膚可見(jiàn)散在淺紫色花斑，四肢遠(yuǎn)端肢體壞死發(fā)黑（圖1、圖2）。雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及濕啰音。心率117次/min，律齊，未聞及雜音。腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛，未見(jiàn)胃腸型及蠕動(dòng)波。雙下肢無(wú)水腫，生理反射及病理征未引出。2020-12-13入ICU后2 h，患者家屬放棄治療，簽字出院。出院診斷：①暴發(fā)性紫癜并對(duì)稱性周圍壞疽，②膿毒性休克：泌尿系感染，③彌散性血管內(nèi)凝血，④多器官功能障礙綜合征（肝、腎、凝血、呼吸）。后隨防患者出院途中死亡。2020-12-11當(dāng)?shù)乜h人民醫(yī)院檢查結(jié)果血常規(guī)：WBC 26.44×109/L，HGB 126 g/L，PLT 11×109/L。生化：ALT 800 U/L，AST 184 U/L。總膽紅素27.32 μmol/L，尿素 19.24 mmol/L，肌酐 342 μmol/L。肌酸激酶24 150 U/L，肌酸激酶同工酶147 U/L，BNP 15 379 ng/L。凝血功能：纖維蛋白原1.4 g/L，APTT 36.1 s，凝血酶時(shí)間23.5 s，凝血酶原時(shí)間24 s。降鈣素原 36 μg/L。尿白細(xì)胞 (+++)，尿蛋白（++），尿隱血（++）。全腹部CT提示左側(cè)輸尿管盆段結(jié)石伴以上輸尿管及左腎積水，左腎結(jié)石，左腎周筋膜增厚。2020-12-13入我院回報(bào)檢查血常規(guī)：WBC 49.71×109/L，HGB 82 g/L，PLT 33×109/L。ALT 800 U/L，AST 184 U/L。 尿 素19.24 mmol/L， 肌酐342 μmol/L。肌酸激酶24 150 U/L，肌酸激酶同工酶147 U/L，BNP 15 379 ng/L。血糖16 mmol/L，降鈣素原28 μg/L，C反應(yīng)蛋白165 mg/L。血栓彈力圖TEG結(jié)論為凝血功能異常：①凝血因子活性不足；②纖維蛋白原功能不足；③血小板功能不足；④未見(jiàn)纖溶亢進(jìn)。病原學(xué)檢查：2020-12-10留取外周血血培養(yǎng)一次，2020-12-14結(jié)果提示肺炎克雷伯菌，對(duì)阿米卡星、諾氟沙星、氧氟沙星、甲氧芐啶-磺胺甲唑、頭孢替坦、頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林-他唑巴坦、亞胺培南、呋喃妥因敏感，對(duì)左氧氟沙星、氨芐西林-舒巴坦、妥布霉素中介，對(duì)慶大霉素、環(huán)丙沙星、氨芐西林、阿洛西林、頭孢孟多、頭孢替安、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢克肟、氨曲南均耐藥。

圖1 外周遠(yuǎn)端肢體壞疽Figure 1 The gangrene of peripheral distal limbs

圖2 雙下肢大片狀皮膚紫癜并大皰形成Figure 2 Large patchy skin purpura with bullous formation on both lower limbs

2 討論

本例患者以“腰痛、發(fā)熱”起病，既往有2型糖尿病、高血壓病史。入院診斷為泌尿系統(tǒng)感染，并進(jìn)行性出現(xiàn)膿毒性休克、彌散性血管內(nèi)凝血、多器官功能障礙綜合征。發(fā)病24 h內(nèi)出現(xiàn)全身散在大片狀皮膚花斑，四肢為主，并在48 h內(nèi)進(jìn)行性出現(xiàn)四肢出血性皮膚紫癜，并散在大皰形成。發(fā)病第4天轉(zhuǎn)入我院時(shí)已發(fā)展為四肢對(duì)稱性周圍壞疽。最終血培養(yǎng)提示肺炎克雷伯菌?？紤]為肺炎克雷伯菌導(dǎo)致的泌尿系統(tǒng)感染進(jìn)展為嚴(yán)重膿毒性休克而繼發(fā)的彌散性血管內(nèi)凝血，最終進(jìn)展為暴發(fā)性紫癜，且合并對(duì)稱性周圍壞疽。該病例起病特點(diǎn)及皮膚臨床特征性改變均符合暴發(fā)性紫癜發(fā)病特點(diǎn)。肺炎克雷伯菌致暴發(fā)性紫癜的病例臨床較為罕見(jiàn)，經(jīng)PubMed檢索到4例肺炎克雷伯所致暴發(fā)性紫癜[7-10]，此類患者預(yù)后較差。

急性感染型的暴發(fā)性紫癜常見(jiàn)病因是細(xì)菌感染，主要病原菌有腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、革蘭陰性菌（肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、奇異變形桿菌等）[1]。其發(fā)病機(jī)制為在感染性休克時(shí)，大量細(xì)胞因子破壞蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ，白細(xì)胞釋放的彈性酶降解蛋白C，大量產(chǎn)生凝血酶而消耗蛋白C，此時(shí)獲得性蛋白質(zhì)C或蛋白S的缺乏，可能導(dǎo)致過(guò)量的纖維蛋白生成，以及不充分的纖維蛋白沉積在微血管內(nèi)，造成缺血性組織損傷[11-15，3]。暴發(fā)性紫癜的診斷依據(jù)分為實(shí)驗(yàn)室診斷+臨床表現(xiàn)（特征性皮膚改變）。實(shí)驗(yàn)室診斷包括：凝血時(shí)間延長(zhǎng)，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）可能正?；蛏撸琍TT常升高[16]。纖維蛋白原特異性不高，感染傾向于纖維蛋白原升高，而彌散性血管內(nèi)凝血可能消耗纖維蛋白原。D-二聚體是暴發(fā)性紫癜中最靈敏的異常指標(biāo)，通常很高（5～30 mg/L）。大多數(shù)患者血小板減少。蛋白C水平降低。其次是皮膚組織活檢顯示皮膚血管血栓形成，沒(méi)有血管炎。該檢查可區(qū)分暴發(fā)性紫癜與其他疾病[16]。臨床診斷依據(jù)：①初始皮膚改變，非燙傷樣改變，皮膚變薄，紅色斑片狀損傷，花斑，邊界不規(guī)則；皮膚出現(xiàn)斑點(diǎn)；通常病變四肢最突出；可能會(huì)疼痛和變硬[1]。②在24～48 h內(nèi)進(jìn)展為皮膚壞死，中央型壞死導(dǎo)致黑色壞死病變（全層皮膚壞死）。壞死時(shí)皮膚可能失去知覺(jué)，壞死可始于四肢并向近端延伸，壞死皮膚出血可導(dǎo)致大皰形成，最終會(huì)形成堅(jiān)硬的焦痂[16]。③可累及其他器官，身體其他部位的中小血管血栓形成可能導(dǎo)致其他器官衰竭。本病例診斷暴發(fā)性紫癜是基于一致的臨床背景（膿毒性休克）和一致的實(shí)驗(yàn)室凝血功能、血小板、彌散性血管內(nèi)凝血等依據(jù)及血培養(yǎng)結(jié)果及特征性皮膚改變。然而在臨床診斷仍不明確的情況下，應(yīng)考慮與以下疾病鑒別診斷：災(zāi)難性抗磷脂綜合征（CAPS），肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥、壞死性筋膜炎、華法林誘導(dǎo)的皮膚壞死、血管炎（如過(guò)敏性紫癜、冷球蛋白性血管炎）、血小板減少性紫癜、可卡因/左旋咪唑中毒[16]。現(xiàn)針對(duì)暴發(fā)性紫癜的初始治療：①膿毒性治療；②調(diào)整血管活性藥物，盡可能避免血管收縮劑；③補(bǔ)充皮質(zhì)醇，小劑量啟動(dòng)張力劑量皮質(zhì)醇對(duì)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定患者有益；④肝素抗凝，如無(wú)禁忌可啟動(dòng)肝素治療，維持纖維蛋白原水平＞0.8 g/L（補(bǔ)充纖維蛋白原或冷沉淀）[11]；⑤肢端壞死風(fēng)險(xiǎn)，使用血管舒張藥；⑥肢端會(huì)發(fā)生室間隔綜合征，早期筋膜切開(kāi)減壓可避免截肢；⑦靜脈注射維生素K（如果存在缺乏）[17]。

本病例在早期識(shí)別及治療上均存在不足，在入住縣醫(yī)院第二天出現(xiàn)膿毒性休克誘發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血而出現(xiàn)皮膚花斑時(shí)，尤其是皮膚花斑迅速進(jìn)展為四肢為主的大片狀皮膚紫癜時(shí)需考慮該病，此時(shí)需盡量避免血管收縮劑，應(yīng)選擇增加心輸出量的藥物（如腎上腺素而不是去甲腎上腺素）。且因早期沒(méi)有及時(shí)識(shí)別而錯(cuò)過(guò)最佳使用肝素治療時(shí)機(jī)。本病例提示早期及時(shí)正確的血培養(yǎng)對(duì)感染患者顯得尤其重要。因該病臨床罕見(jiàn)，起病急，進(jìn)展迅速，且高死亡率、高致殘率，故臨床需盡早識(shí)別、盡早治療以改善預(yù)后。