鄧會(huì)標(biāo)， 許嚴(yán)新， 沈 堅(jiān)， 蘇 琦， 王瑞蘭， 張 偉

由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARSCoV-2）引起的2019冠狀病毒?。–OVID-19）仍在流行，發(fā)病率和死亡率都相當(dāng)高。頑固性低氧血癥是COVID-19的主要特征，也是引起患者死亡的主要原因之一[1]。貧血能夠減少氧輸送，引起器官組織灌注不足，可能會(huì)導(dǎo)致死亡率增加。迄今為止，大量的研究表明貧血是許多疾病不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素[2-4]。貧血在COVID-19患者中很常見(jiàn)，但貧血對(duì)這些患者的臨床意義仍未知。本項(xiàng)研究探討貧血對(duì)COVID-19患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 研究對(duì)象 本研究回顧性分析了2020年2月22日—4月3日雷神山醫(yī)院收治部分經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)的COVID-19患者583例，其中男性298例，女性285例。主要納入標(biāo)準(zhǔn)：轉(zhuǎn)診到雷神山醫(yī)院且實(shí)驗(yàn)室核酸檢測(cè)陽(yáng)性的≥18歲患者； 排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18歲的未成年人；②既往有血液系統(tǒng)疾??；③孕婦；④近期1個(gè)月內(nèi)有急性出血的患者；⑤轉(zhuǎn)診雷神山醫(yī)院前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院有輸血史的患者。本研究得到武漢大學(xué)中南醫(yī)院臨床試驗(yàn)中心的批準(zhǔn)。

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[5]。

1.2 方法

1.2.1 基礎(chǔ)資料 通過(guò)電子醫(yī)療記錄提取住院患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征（年齡和性別），實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，臨床數(shù)據(jù)（合并癥、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療、并發(fā)癥和結(jié)局），所有數(shù)據(jù)均由兩名醫(yī)師進(jìn)行核查，由第三名研究人員裁定兩名醫(yī)師在解釋方面的差異。

1.2.2 貧血定義 根據(jù)世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)，將貧血定義為成年女性血紅蛋白低于120 g/L、成年男性低于 130 g/L[6]。

1.2.3 分組 根據(jù)患者入院時(shí)和住院期間是否發(fā)生貧血，分為入院貧血組、住院貧血組、非貧血組。入院貧血組為患者入院首次血紅蛋白低于正常值；住院貧血組為患者入院首次血紅蛋白正常，但住院期間發(fā)生血紅蛋白低于正常值；非貧血組患者住院期間血紅蛋白正常。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

分類變量描述使用百分比來(lái)描述，連續(xù)變量中正態(tài)分布計(jì)量資料使用平均值和標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示。采用單因素方差分析評(píng)估連續(xù)變量，分類變量采用卡方檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。使用 Kaplan-Meier生存曲線比較入院貧血組、住院貧血組、非貧血組的死亡率。使用 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)比模型估算COVID-19患者住院死亡事件的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）和 95%置信區(qū)間（CI）。所有統(tǒng)計(jì)分析均由SPSS 23.0 執(zhí)行。所有統(tǒng)計(jì)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組COVID-19患者臨床特征及比較

本研究共納入583例患者，入院貧血組281例，住院貧血組52例，非貧血組250例；其中298例（51.1%）為男性；總平均年齡58.8歲。高血壓（30.5%，178/583）是COVID-19患者最常見(jiàn)共患病，其次是糖尿病（14.1%，82/583）。無(wú)論是入院貧血組還是住院貧血組，患者年齡更大（P＜0.001），合并高血壓更常見(jiàn)（P＜0.001）。住院貧血組及入院貧血組患者入院時(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，如中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值（NLR）、白蛋白、肌酐、尿素氮、肌酸激酶等顯著高于非貧血組。而且兩個(gè)貧血組患者機(jī)械通氣及ICU治療需求更高，住院時(shí)間更長(zhǎng)（P＜0.05）。三組COVID-19患者臨床結(jié)果比較發(fā)現(xiàn)：入院貧血組、住院貧血組、非貧血組住院死亡率分別是8.5%、15.4%、0.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見(jiàn)表1。

表1 COVID-19患者的臨床基礎(chǔ)特征Table 1 Baseline characteristics and outcomes of patients with COVID-2019 in terms of anemia

表1（續(xù)）Table 1（continued）

2.2 三組COVID-19患者的生存曲線

Kaplan-Meier生存曲線分析顯示三組COVID-19患者在住院生存時(shí)間與生存率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見(jiàn)圖1。

圖1 COVID-19患者住院生存Kaplan-Meier曲線Figure 1 Kaplan-Meier curves for in-hospital survival of patients with COVID-19

2.3COVID-19患者住院死亡的多因素Cox回歸分析

采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素住院死亡分析顯示，在調(diào)整年齡、性別、NLR等混雜因素后，入院時(shí)合并貧血不是COVID-19患者住院死亡的危險(xiǎn)因素，而住院期間新發(fā)貧血是COVID-19患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 COVID-2019患者住院死亡的多因素Cox回歸分析Table 3 Multivariate Cox regression analysis of risk factors for in-hospital death in patients with COVID-19

3 討論

本研究主要發(fā)現(xiàn)：①在COVID-19患者中，貧血十分常見(jiàn)，住院期間新發(fā)貧血是院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。②住院期間新發(fā)貧血患者病情更重，住院時(shí)間更長(zhǎng)，機(jī)械通氣及ICU治療需求更高，死亡率更高。

貧血在COVID-19中十分常見(jiàn)，隨著疾病的嚴(yán)重程度而增加[7]。本研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者合并貧血發(fā)生率高達(dá)57.1%，而住院期間新發(fā)貧血占8.9%，高于Zhou等[8]的研究，可能與本研究的患者年齡更大，病情更重有關(guān)。因?yàn)樗ダ媳旧砜赡軙?huì)減少多能造血干細(xì)胞儲(chǔ)備，減少生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，降低干細(xì)胞和祖細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)因子的敏感性，以及對(duì)造血微環(huán)境的異常，從而影響紅細(xì)胞生成。

大多數(shù)COVID-19患者的預(yù)后較好，但對(duì)于一些嚴(yán)重的患者，會(huì)迅速出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征，導(dǎo)致多器官功能衰竭和死亡。嚴(yán)重的呼吸窘迫通常被認(rèn)為是COVID-19導(dǎo)致死亡的主要原因[9]。其他并發(fā)癥也與院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)[10]。Shi等[11]研究表明COVID-19死亡的患者中合并心肌損傷非常常見(jiàn)。盡管關(guān)于COVID-19患者貧血并發(fā)癥的信息有限，然而據(jù)報(bào)道慢性心力衰竭患者貧血與疾病的嚴(yán)重程度和死亡率增加明顯相關(guān)[12]。貧血也被認(rèn)為與社區(qū)獲得性肺炎的住院時(shí)間和死亡率增加有關(guān)[13]。有薈萃分析的結(jié)果顯示，與輕癥患者相比，重癥患者COVID-19患者的血紅蛋白水平降低[9]。本研究結(jié)果表明COVID-19患者入院時(shí)和住院期間貧血都與死亡率顯著增加有關(guān)。以下兩種原因可以解釋這一發(fā)現(xiàn)：①SARSCoV-2通過(guò) ACE2、CD147、CD26 和位于紅細(xì)胞和/或血細(xì)胞前體上的其他受體，與血紅蛋白分子的相互作用，攻擊血紅蛋白的 1-β鏈血紅素[14]。因此，SARS-CoV-2 會(huì)引起溶血和/或與釋放血紅素形成復(fù)合物，產(chǎn)生功能異常的血紅蛋白，氧和二氧化碳的轉(zhuǎn)運(yùn)減少。②SARS-CoV-2刺突蛋白的仿鐵調(diào)素作用，引起鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白阻斷[15]。SARSCoV-2 可能顯著增加循環(huán)和組織鐵蛋白，從而導(dǎo)致血清鐵缺乏和血紅蛋白缺乏。同時(shí)高鐵蛋白血癥會(huì)引起鐵變性，具有高氧化應(yīng)激和脂過(guò)氧化作用，最終導(dǎo)致線粒體增多，細(xì)胞凋亡/壞死加速。

在現(xiàn)有的研究中主要考察患者入院時(shí)的血紅蛋白值，忽略了住院期間血紅蛋白值的變化。Foy等[16]研究表明，入院時(shí)和住院期間的紅細(xì)胞分布寬度升高都與COVID-19患者的死亡率增加有關(guān)，尤其住院期間紅細(xì)胞分布寬度升高，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。本研究發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)貧血和住院期間新發(fā)貧血都增加COVID-19患者的死亡率，而且住院期間新發(fā)貧血的風(fēng)險(xiǎn)更高；進(jìn)一步多變量分析發(fā)現(xiàn)，住院期間新發(fā)貧血是COVID-19患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。因此COVID-19患者入院時(shí)是否存在貧血，都應(yīng)該在住院期間監(jiān)測(cè)血紅蛋白水平，因?yàn)檠t蛋白水平的逐漸下降可能反映了不良的臨床預(yù)后，即使是新發(fā)的輕度貧血也可能導(dǎo)致患者病情的惡化，因此，建議將新發(fā)貧血作為評(píng)估COVID-19患者預(yù)后和評(píng)估臨床癥狀嚴(yán)重性的指標(biāo)。住院貧血組患者病情更危險(xiǎn)的可能原因是：第一，住院貧血組患者可能存在更嚴(yán)重的細(xì)胞因子風(fēng)暴，細(xì)胞因子風(fēng)暴被認(rèn)為是COVID-19患者加重的潛在病理生理機(jī)制[17]。第二，急性腎功能損傷（AKI）在COVID-19住院患者中很常見(jiàn)，而且高達(dá)三分之一的患者出院時(shí)腎功能未恢復(fù)到基線水平，研究表明AKI與COVID-19患者高死亡率密切相關(guān)[18]。住院貧血組患者年齡更大，AKI的發(fā)生率和嚴(yán)重程度可能更高更嚴(yán)重。

本研究存在一些明顯的局限性。首先，數(shù)據(jù)是從單個(gè)臨床研究中心而不是多中心獲得，相對(duì)于全球COVID-19患者，目前的樣本量仍然很小。為了盡可能避免統(tǒng)計(jì)偏差，有必要從多個(gè)中心和更大的樣本中收集數(shù)據(jù)，以進(jìn)一步證實(shí)本研究的結(jié)果。其次，本研究尚無(wú)準(zhǔn)確血紅蛋白的基線，這可能導(dǎo)致低估了住院期間新發(fā)貧血或錯(cuò)誤的關(guān)聯(lián)。第三，本研究的病例都是轉(zhuǎn)診病例，可能高估了入院時(shí)合并貧血患者。此外，本研究的結(jié)論可能與國(guó)內(nèi)外其他研究結(jié)論有所不同，在臨床病例中還需進(jìn)一步完善。