周 琰，沈 瑤

復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院產(chǎn)科，上海 200090

妊娠期高血壓疾病(HDCP)是妊娠期常見并發(fā)癥，其發(fā)病率在4.0%～10.7%，是導(dǎo)致母嬰死亡的主要原因，占妊娠死亡總數(shù)的10%～16%，嚴(yán)重危害了圍生期孕婦的健康[1]。HDCP的特征主要以血壓升高為主，發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，常常伴隨著心血管、肝臟和腎臟等多臟器功能不全，腎功能損傷是HDCP常見的并發(fā)癥之一，早期癥狀不明顯，發(fā)病比較隱匿，對(duì)日常生活無明顯影響，極易發(fā)生漏診和誤診[2-3]。因此，早期發(fā)現(xiàn)腎功能損傷并早期進(jìn)行干預(yù)對(duì)于提高母嬰預(yù)后具有重要臨床意義?，F(xiàn)已知轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1參與了高血壓血管內(nèi)皮和血管平滑肌細(xì)胞增生的調(diào)控，因此具有重要作用；激活素A(ACTA)屬于TGF超家族成員，同樣參與了血管平滑肌和基質(zhì)的形成過程?？扇苄詢?nèi)皮糖蛋白(sEng)經(jīng)過胎盤分泌入血后通過阻斷TGF-β1與細(xì)胞上的受體結(jié)合，阻斷TGF-β1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制血管形成。本研究旨在觀察血清ACTA、TGF-β1和sEng水平在HDCP患者發(fā)生腎功能損傷中的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年1月至2020年12月在本院診斷為HDCP的患者125例，為HDCP組。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合HDCP的診斷標(biāo)準(zhǔn)；孕周>20周；均為初產(chǎn)婦和單胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕前發(fā)生的繼發(fā)性和原發(fā)性高血壓；有冠心病和糖尿病等病史；患有肝炎、結(jié)核病和肺炎等急慢性感染性疾病；免疫性和急慢性腎??；精神性疾病和智力障礙患者?；颊吣挲g22～35歲，平均(28.79±4.87)歲；孕周27～40周，平均(34.93±3.27)周；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(28.79±3.72)kg/m2，產(chǎn)次(1.07±0.38)次。選擇同期在本院產(chǎn)檢結(jié)果均正常的孕婦45例，為正常妊娠組，年齡22～35歲，平均(28.32±5.28)歲；孕周27～40周，平均(34.72±3.67)周；BMI為(28.58±3.51)kg/m2，產(chǎn)次(1.06±0.29)次。選擇同期本院的女性體檢健康者30例為對(duì)照組，年齡22～35歲，平均(28.32±5.28)歲；BMI為(28.58±3.51)kg/m2。3組研究對(duì)象年齡、BMI等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。3組研究對(duì)象均簽署知情同意書，且本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過。

1.2方法

1.2.1分組標(biāo)準(zhǔn) 妊娠期高血壓：妊娠首次出現(xiàn)收縮壓/舒張壓≥140/90 mm Hg，在產(chǎn)后12周后能夠恢復(fù)正常，并且無蛋白尿；輕度子癇前期：妊娠首次出現(xiàn)收縮壓/舒張壓≥140/90 mm Hg，隨機(jī)蛋白尿(+)或者24 h尿蛋白≥0.3 g，伴或不伴有上腹部不適或者有頭痛等癥狀；重度子癇前期：妊娠首次出現(xiàn)收縮壓/舒張壓≥140/90 mm Hg，隨機(jī)蛋白尿(++)或者24 h尿蛋白≥2.0 g，肌酐>106 mmol/L，血小板<100×109/L，肝功能出現(xiàn)持續(xù)異常，或者神經(jīng)視覺出現(xiàn)障礙，持續(xù)的上腹部不適。根據(jù)分組標(biāo)準(zhǔn)，將HDCP患者分為單純高血壓組(78例)、輕度子癇前期組(35例)和重度子癇前期組(12例)。根據(jù)受試者肌酐清除率(Ccr)的水平將患者分為腎功能損傷組(Ccr<80 mL/min，94例)和腎功能正常組(Ccr≥80 mL/min，31例)。

1.2.2血清指標(biāo)的檢測(cè) 受試者入院后抽取肘靜脈血約5 mL，在室溫下靜置約20 min，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，離心半徑為15 cm，去上清液約3 mL，放置-80 ℃的冰箱中待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清ACTA、TGF-β1和sEng水平，所有試劑盒為R&D公司產(chǎn)品，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.2.3觀察指標(biāo) 比較各組血清ACTA、TGF-β1和sEng水平；分析HDCP患者血清ACTA、TGF-β1和sEng水平與HDCP嚴(yán)重程度和腎功能損傷的關(guān)系，及其在診斷早期腎功能損傷中的效能。

2 結(jié) 果

2.1各組血清ACTA、TGF-β1和sEng水平的比較 結(jié)果顯示，HDCP組血清ACTA、TGF-β1和sEng水平明顯高于正常妊娠組和對(duì)照組(P<0.05)，而正常妊娠組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 各組血清ACTA、TGF-β1和sEng水平的比較

2.2血清ACTA、TGF-β1和sEng水平與HDCP嚴(yán)重程度的關(guān)系 重度子癇前期組血清ACTA、TGF-β1和sEng水平明顯高于輕度子癇前期組和單純高血壓組(P<0.05)，而輕度子癇前期組同樣高于單純高血壓組(P<0.05)。見表2。

表2 血清ACTA、TGF-β1和sEng水平與HDCP嚴(yán)重程度的關(guān)系

2.3血清ACTA、TGF-β1和sEng水平與HDCP患者腎功能的關(guān)系 HDCP患者腎功能損傷組血清ACTA、TGF-β1和sEng水平明顯高于腎功能正常組(P<0.05)。見表3。

表3 血清ACTA、TGF-β1和sEng水平與HDCP患者腎功能的關(guān)系

2.4HDCP患者血清ACTA、TGF-β1和sEng水平相關(guān)性分析 HDCP患者血清ACTA與TGF-β1(r=0.763，P<0.05)和sEng水平(r=0.692，P<0.01)呈正相關(guān)，血清TGF-β1與sEng水平也呈正相關(guān)(r=0.829，P<0.05)。

2.5血清ACTA、TGF-β1和sEng水平在HDCP患者發(fā)生腎功能損傷中的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，ACTA、TGF-β1、 sEng聯(lián)合檢測(cè)診斷HDCP的靈敏度為99.6%，特異度為90.4%，AUC為0.980，明顯優(yōu)于ACTA(Z=2.316，P=0.021)、TGF-β1(Z=3.201，P<0.01)和sEng(Z=3.591，P<0.01)單獨(dú)檢測(cè)，而3個(gè)指標(biāo)之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

3 討 論

HDCP是產(chǎn)科常見并發(fā)癥之一，發(fā)病孕周越大對(duì)孕婦的危害越大，目前該病的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，可能與遺傳易感性、胎盤缺血、免疫適應(yīng)不良和氧化應(yīng)激等因素有關(guān)，并且病情的加重可能導(dǎo)致多臟器功能受損[4]。HDCP孕婦發(fā)生病理生理改變時(shí)，全身小動(dòng)脈痙攣，血液處于高凝狀態(tài)，導(dǎo)致機(jī)體全身的有效循環(huán)血量降低[5]。腎臟是最早受累的臟器，表現(xiàn)為腎小動(dòng)脈痙攣和腎小球毛細(xì)血管內(nèi)出現(xiàn)凝血，導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，造成腎小球和腎小管發(fā)生損傷，血漿蛋白漏出，腎小球?yàn)V過率出現(xiàn)明顯降低，腎功能進(jìn)一步損傷會(huì)嚴(yán)重影響母嬰的安全[6]。因此，早期診斷HDCP孕婦是否發(fā)生腎功能損傷，對(duì)其早期進(jìn)行干預(yù)，從而改善妊娠結(jié)局具有重要的臨床意義。

ACTA是TGF超家族成員，主要由神經(jīng)內(nèi)分泌組織合成和分泌，在妊娠期主要來源于胎盤，具有刺激胎盤分化，參與妊娠期間的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，影響滋養(yǎng)細(xì)胞自分泌和旁分泌的功能[7-8]。本研究發(fā)現(xiàn)，HDCP患者血清ACTA水平高于正常妊娠組和對(duì)照組(P<0.05)，并且隨著HDCP嚴(yán)重程度的升高而升高，說明ACTA水平與HDCP的發(fā)生、發(fā)展具有一定關(guān)系。有研究表明，ACTA引起HDCP患者血壓升高主要與下列因素有關(guān)[9-12]：ACTA可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的延展和分化形成具有血管收縮能力的表型；ACTA儲(chǔ)存在滋養(yǎng)層細(xì)胞中，阻止單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的分化，阻止內(nèi)分泌細(xì)胞的生長(zhǎng)，引起滋養(yǎng)層細(xì)胞過度增殖；ACTA促進(jìn)巨噬細(xì)胞合成腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素等細(xì)胞因子，后者同樣促進(jìn)滋養(yǎng)層ACTA的分泌。本研究結(jié)果顯示，腎功能損傷組患者血清ACTA水平明顯高于腎功能正常組患者(P<0.05)，并且發(fā)現(xiàn)當(dāng)血清ACTA>9.29 pg/mL時(shí)，在預(yù)測(cè)HDCP患者發(fā)生腎功能損傷時(shí)具有較高的診斷效能，其靈敏度為96.8%，特異度為75.5%，AUC為0.896。

TGF-β1是一種具有廣泛生物活性的同源性多肽，具有調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖和分化的作用。本研究結(jié)果顯示，HDCP組血清TGF-β1水平明顯高于正常妊娠組和對(duì)照組(P<0.05)，并且隨著HDCP嚴(yán)重程度升高而升高，與文獻(xiàn)[13]報(bào)道的血清TGF-β1水平與HDCP嚴(yán)重程度的關(guān)系一致。本研究發(fā)現(xiàn)，HDCP患者腎功能損傷組血清TGF-β1水平明顯高于腎功能正常組(P<0.05)。TGF-β1與HDCP患者發(fā)生腎功能損傷可能與下列因素有關(guān)[14-17]：通過下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-9、增加基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1和細(xì)胞外基質(zhì)的合成，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，破壞細(xì)胞與細(xì)胞之間的正常連接，導(dǎo)致腎小球結(jié)構(gòu)功能受損；促進(jìn)正常腎小球系膜細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞的體積增加，抑制正常細(xì)胞的增殖；刺激腎小管上皮細(xì)胞表型發(fā)生變化，誘導(dǎo)其向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致纖維化的發(fā)生；通過刺激腎臟細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致腎小管發(fā)生萎縮；通過刺激損傷部位生長(zhǎng)細(xì)胞釋放更多的TGF-β1引起惡性循環(huán)。本研究發(fā)現(xiàn)，HDCP血清TGF-β1水平>13.46 pg/mL時(shí)，其靈敏度為80.6%，特異度為80.9%，AUC為0.846，說明血清TGF-β1水平在診斷HDCP患者發(fā)生腎功能損傷時(shí)具有較高的效能。

sEng是一種存在于內(nèi)皮細(xì)胞表面且與增殖相關(guān)的膜抗原，主要表達(dá)于滋養(yǎng)細(xì)胞和正常內(nèi)皮細(xì)胞，參與TGF-β1信號(hào)傳導(dǎo)，在健康孕婦中隨著孕周的升高血清sEng水平出現(xiàn)明顯升高。本研究結(jié)果顯示，HDCP患者血清sEng水平明顯高于正常妊娠組和對(duì)照組，并且與HDCP嚴(yán)重程度有關(guān)，與文獻(xiàn)[18]報(bào)道的結(jié)果相似。sEng參與HDCP病理生理過程可能與下列因素有關(guān)[19-21]：通過與循環(huán)中的TGF-β1結(jié)合，從而阻止血清中TGF-β1與血管內(nèi)皮膜上的TGF-β1受體結(jié)合，導(dǎo)致TGF-β1信號(hào)被阻斷，一氧化氮合成減少，引起血管舒縮失調(diào)；對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞的分化和浸潤(rùn)具有調(diào)節(jié)作用；抑制細(xì)胞外基質(zhì)的降解，降低滋養(yǎng)細(xì)胞侵入子宮螺旋動(dòng)脈的能力，從而影響子宮螺旋動(dòng)脈的重鑄過程；對(duì)母體的纖溶蛋白酶和血管生成評(píng)分具有重要作用。本研究結(jié)果顯示，HDCP腎功能損傷組sEng水平明顯高于腎功能正常組，并且發(fā)現(xiàn)血清sEng>7.66 ng/mL時(shí)，在預(yù)測(cè)HDCP發(fā)生腎功能損傷時(shí)具有較高的效能，其靈敏度為64.5%，特異度為92.6%，AUC為0.819。本研究結(jié)果顯示，HDCP患者血清ACTA與TGF-β1和sEng水平呈正相關(guān)(P<0.05)，血清TGF-β1與sEng水平之間同樣呈正相關(guān)(P<0.05)，說明3個(gè)指標(biāo)之間具有一定關(guān)系，其調(diào)節(jié)HDCP的過程與TGF-β1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。三者聯(lián)合檢測(cè)的AUC為0.980，其靈敏度為99.6%，特異度為90.4%，明顯優(yōu)于ACTA、TGF-β1和sEng單獨(dú)檢測(cè)，說明聯(lián)合檢測(cè)更有助于判斷病情。

綜上所述，聯(lián)合檢測(cè)血清ACTA、TGF-β1和sEng水平在預(yù)測(cè)HDCP患者發(fā)生腎功能損傷時(shí)具有較高的臨床價(jià)值，值得臨床推廣應(yīng)用。