馬祎喆，舒 豪，林士霞，張曉燕，劉桂華

江蘇省江陰市人民醫(yī)院兒科，江蘇江陰 214400

性早熟是一種兒童青春發(fā)育異常提前的疾病，近年來性早熟發(fā)病率呈增高趨勢，已成為最常見的兒童內(nèi)分泌疾病之一。以往研究者認(rèn)為性早熟發(fā)病率為1/5 000～1/10 000[1]，然而這個(gè)數(shù)據(jù)僅僅是美國相關(guān)研究者在20世紀(jì)80年代通過診治的性早熟病例估計(jì)得出的結(jié)果。國內(nèi)一項(xiàng)在2009—2010年進(jìn)行的多中心、多地區(qū)大樣本量抽樣調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國兒童性早熟患病率為0.43%，女童發(fā)病率高于男童[2]。

既往觀點(diǎn)認(rèn)為，性早熟主要引起生殖系統(tǒng)發(fā)育過早、骨骺融合提前，使最終的成人身高受到影響，且常導(dǎo)致青少年抑郁、行為異常等問題[3]。最新研究提出，女性月經(jīng)初潮年齡提前與代謝性疾病包括肥胖、心血管疾病、甲狀腺疾病患病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[3-5]，但目前國內(nèi)外尚缺乏對性早熟女童的脂代謝、甲狀腺功能等相關(guān)代謝指標(biāo)改變的研究。本研究擬通過比較中樞性性早熟(CPP)和單純性乳房發(fā)育女童的甲狀腺功能、血脂等內(nèi)分泌代謝指標(biāo)，為臨床性早熟以及青春發(fā)育相關(guān)的肥胖、心血管疾病等疾病的防治提供新的思路。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2019年10月至2020年10月本院兒科收治的診斷為CPP的54例女童(CPP組)的臨床資料，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組2015年制定的《中樞性性早熟診斷與專家共識(shí)》規(guī)定納入標(biāo)準(zhǔn)：女孩8歲前出現(xiàn)乳房發(fā)育；卵巢容積大于1 mL，并可見多個(gè)直徑≥4 mm的卵泡；促性腺激素釋放激素(GnRH)激發(fā)試驗(yàn)中黃體生成素(LH)峰值>5 U/L、LH/促卵泡激素(FSH)≥0.6；骨齡提前1年以上。根據(jù)LH/FSH將CPP組分為快進(jìn)展組(LH/FSH>1)及慢進(jìn)展組(LH/FSH≤1)。選取同期診斷為單純性乳房發(fā)育的女童30例為對照組。本研究采用體質(zhì)量指數(shù)(BMI)的標(biāo)準(zhǔn)參考《2005年中國九省市七歲以下兒童體格發(fā)育調(diào)查》[6]，BMI標(biāo)準(zhǔn)差評(píng)分(SDS)根據(jù)實(shí)際 BMI和標(biāo)準(zhǔn)BMI差值除以BMI的SD得出。根據(jù)《學(xué)齡兒童青少年超重與肥胖篩查：WS/T 586-2018》標(biāo)準(zhǔn)[7]，判斷研究對象是否存在肥胖。排除標(biāo)準(zhǔn)：有激素類藥物、減肥藥物、降脂藥物或其他對性腺軸有影響的藥物服用史，伴有甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或其他嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病者。

1.2方法 研究對象入院后于清晨8:00空腹由專人按照標(biāo)準(zhǔn)測量方法測量身高和體質(zhì)量，數(shù)值精確到小數(shù)點(diǎn)后一位，并采集靜脈血，靜置30 min后3 000 r/min離心15 min，留取上層血清通過免疫化學(xué)發(fā)光法(羅氏Cobas E602全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀)檢測雌二醇(E2)、LH、FSH水平。采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測試劑盒(Beckman Coulter AU5800全自動(dòng)生化儀)檢測總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)；采用電化學(xué)免疫發(fā)光法檢測促甲狀腺激素(TSH)、游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)。并進(jìn)行GnRH激發(fā)試驗(yàn)，通過靜脈注射GnRH類似物曲普瑞林100 μg，注射后30、60、90、120 min取血液標(biāo)本測LH和FSH。

2 結(jié) 果

2.1CPP組和對照組女童代謝指標(biāo)比較 CPP組和對照組女童的年齡、BMI、BMI SDS、肥胖占比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，CPP組LH、FSH、LH/FSH、E2水平顯著高于對照組(P<0.05)；CPP組女童TG水平明顯高于對照組(P<0.05)，而TC、LDL-C水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；同時(shí)，CPP組FT4水平明顯低于對照組(P<0.05)，而TSH和FT3水平與對照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 CPP組及對照組相關(guān)臨床指標(biāo)比較

組別nE2[ng/L,M(P25,P75)]TC[mmol/L,M(P25,P75)]LDL-C[mmol/L,M(P25,P75)]TG[mmol/L,M(P25,P75)]TSH[mU/L,M(P25,P75)]FT3[pmol/L,M(P25,P75)]FT4(pmol/L,x±s)CPP組5410.00(5.00,32.50)3.84(3.46,4.26)2.15(1.90,2.55)0.72(0.62,1.01)2.68(2.00,4.00)6.65(6.35,7.02)16.45±0.29對照組305.00(5.00,13.50)4.00(3.35,4.18)2.40(1.88,2.60)0.61(0.52,0.79)2.41(1.74,3.55)6.80(6.50,7.32)18.04±0.35P0.0400.8000.9300.0300.3900.1500.001

2.2快進(jìn)展組與慢進(jìn)展組CPP女童代謝指標(biāo)比較 根據(jù)LH/FSH結(jié)果，快進(jìn)展組18例，慢進(jìn)展組36例。兩組年齡、BMI、BMI SDS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，甲狀腺功能指標(biāo)(TSH、FT3、FT4)及血脂指標(biāo)(TC、LDL-C、TG)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 快進(jìn)展組與慢進(jìn)展組CPP兒童相關(guān)臨床指標(biāo)比較

組別nTG[mmol/L,M(P25,P75)]TSH[mU/L,M(P25,P75)]FT3(pmol/L,x±s)FT4(pmol/L,x±s)快進(jìn)展組180.80(0.65,1.05)2.58(2.11,3.63)6.92±0.1616.10±0.51慢進(jìn)展組360.70(0.57,0.99)2.81(2.00,4.00)6.66±0.1216.63±0.35P0.140.680.210.39

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，CPP組女童檢測時(shí)即表現(xiàn)出更高的TG水平，而TC和LDL-C水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示與TG相關(guān)的脂代謝可能與青春發(fā)育提前啟動(dòng)密切相關(guān)。既往研究證實(shí)，能量代謝調(diào)節(jié)系統(tǒng)參與調(diào)控青春期發(fā)育，青春期啟動(dòng)需要足夠生長和生殖所需的能量積累。兒童肥胖與青春期發(fā)育密切相關(guān)，肥胖女童常出現(xiàn)青春發(fā)育提前，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也已證明高脂飲食導(dǎo)致的肥胖能誘發(fā)雌性小鼠出現(xiàn)青春期提前[8]。在女性青春期的啟動(dòng)過程中脂肪的積累是一個(gè)決定性的條件，只有體脂達(dá)到最低閾值才能維持正常的月經(jīng)周期和觸發(fā)青春期，但脂肪代謝調(diào)控青春期啟動(dòng)和維持的具體機(jī)制仍不完全清楚。

IBANEZ等[9]也發(fā)現(xiàn)CPP女童腰臀比、腹部脂肪質(zhì)量百分比與對照組相比更高，伴有較高的空腹胰島素水平，與中心脂肪含量密切相關(guān)，這些改變可能與成年后代謝性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。國外相關(guān)Meta分析結(jié)果也提示月經(jīng)初潮年齡提前與代謝性疾病包括肥胖、2型糖尿病及心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[3,5]。動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)漸進(jìn)的過程，TG水平每升高1 mmol/L，心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)就增加13%[10]，提示即使本研究中CPP女童表現(xiàn)出正常的TG水平，她們的心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)仍高于正常發(fā)育的女童。

在發(fā)生繼發(fā)性血脂異常的患者中，甲狀腺功能異常是常見病因。既往觀點(diǎn)認(rèn)為，以三碘甲狀腺原氨酸(T3)和甲狀腺素(T4)降低、TSH升高為特點(diǎn)的臨床甲狀腺功能減退癥，因T3、T4 對血脂譜和血管內(nèi)皮的調(diào)節(jié)作用減弱，導(dǎo)致血脂異常和動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[11]。研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能從兒童期進(jìn)入青春期時(shí)發(fā)生動(dòng)態(tài)變化，并且甲狀腺功能指標(biāo)存在年齡、性別差異，但各個(gè)研究結(jié)論并不一致[12]。甲狀腺激素是由甲狀腺組織合成、儲(chǔ)存和釋放的一類激素，包括T4和T3，F(xiàn)T3、FT4 是甲狀腺激素游離狀態(tài)，且不受甲狀腺素結(jié)合球蛋白影響。T4可以使LDL-C受體表達(dá)增加，進(jìn)而導(dǎo)致LDL-C和TC水平降低。KOTOPOULI等[13]針對成年亞臨床甲減女性的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲減女性月經(jīng)初潮年齡明顯早于正常對照組。本研究發(fā)現(xiàn)，CPP女童FT4水平低于對照組，提示甲狀腺功能有一定下降，甲狀腺激素可能參與調(diào)控青春期啟動(dòng)，可能和CPP女童的血脂變化有關(guān)。同時(shí)，JUNG等[14]也發(fā)現(xiàn)CPP女童FT4水平低于對照組，但他們的結(jié)果提示CPP女童TSH水平顯著高于對照組，可能與該項(xiàng)研究和本研究樣本量差異有關(guān)，并且該研究沒有排除患有甲狀腺功能亢進(jìn)癥和甲狀腺功能減退癥的患兒。

本研究進(jìn)一步根據(jù)LH/FSH將CPP組分為快進(jìn)展組及慢進(jìn)展組，發(fā)現(xiàn)TG和FT4水平在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示TG和FT4這兩個(gè)指標(biāo)與青春期進(jìn)程無關(guān)。目前性早熟治療的唯一方法是使用促性腺激素釋放擬似劑(GnRHa)，這些藥物會(huì)導(dǎo)致下丘腦-垂體-性腺軸(HPG軸)的初始激活，有文獻(xiàn)報(bào)道，GnRHa可能會(huì)增加性早熟女童成年后多囊卵巢綜合征的患病風(fēng)險(xiǎn)，性早熟女童胰島素敏感性在GnRHa治療1年內(nèi)并沒有得到改善[15]。雖然目前認(rèn)為GnRHa能夠抑制青春發(fā)育、改善性早熟患兒成年終身高，但其使用似乎并不能改善青春期異常提前相關(guān)的代謝疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。因此，研究脂代謝在內(nèi)的內(nèi)分泌代謝改變在性早熟起病和疾病進(jìn)展中的調(diào)控作用，對于理解性早熟的發(fā)病機(jī)制以及女性性早熟相關(guān)代謝性疾病的防治有著重要意義。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)CPP女童存在脂代謝指標(biāo)異常以及甲狀腺功能受損，提示脂代謝、甲狀腺功能變化可能與青春發(fā)育啟動(dòng)異常密切相關(guān)，但其中的具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步探索。提示臨床上對CPP患兒進(jìn)行血脂、甲狀腺功能的早期篩查與定期監(jiān)測，可能對降低這部分人群成年后發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)有重要意義。本研究因樣本量受限，仍需要進(jìn)行更大樣本量、多中心地區(qū)的研究來進(jìn)一步探討CPP患兒的內(nèi)分泌代謝變化。