嚴 鵬，李 欣，齊連振，代兆華

0 引 言

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以吸入有害物質(zhì)后促發(fā)氣道炎癥反應(yīng)繼而引起不完全可逆性氣流受限的一類疾病，主要臨床表現(xiàn)為逐年加重的咳嗽咳痰和呼吸困難癥狀；常見體征為呼吸音減低、呼氣相時間延長和哮鳴音[1-2]。病情嚴重患者可并發(fā)體重下降、氣胸、頻發(fā)的急性心力衰竭，右心衰竭和急性或慢性呼吸衰竭，其中呼吸衰竭是導(dǎo)致COPD患者死亡的主要原因[3]。肺表面活性蛋白(surfactant protein D,SP-D)和Clara細胞分泌蛋白(clara cell secretory 16-KD protein，CC16)為肺泡表面活性物質(zhì)重要構(gòu)成部分，SP-D是膠原凝集素蛋白家族成員之一，具有抑制病毒感染、抗炎、抗氧化應(yīng)激的作用，CC16主要由Clara細胞分泌，具有抗炎、抗纖維化、調(diào)節(jié)免疫的作用，研究發(fā)現(xiàn)，CC16、SP-D在COPD患者血清表達水平明顯增加，且兩者與COPD疾病的發(fā)生發(fā)展、嚴重程度相關(guān)[4-5]。尼可剎米和多沙普侖均為臨床常用呼吸興奮劑，尼可剎米主要通過提高呼吸中樞對二氧化碳敏感性而加深加快呼吸作用，改善患者氧合；而多沙普侖可通過興奮呼吸中樞以及刺激頸動脈化學(xué)感受器增加患者潮氣量，提高患者氧飽和度，改善患者呼吸功能，目前研究證實多沙普侖治療COPD合并呼吸衰竭患者具有良好效果[6]，但目前相關(guān)指南并未明確COPD合并呼吸衰竭呼吸興奮劑使用的種類規(guī)定，且具體對SP-D和CC16的影響研究較少。因此本研究旨在觀察多沙普侖治療COPD合并呼吸衰竭患者療效，同時觀察患者血清SP-D、CC16表達情況，進一步完善多沙普侖臨床應(yīng)用理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年12月-2017年10月我院收治的194例COPD合并呼吸衰竭患者。納入標準：①患者具有咳嗽、咳痰以及氣短等癥狀；②影像學(xué)檢查結(jié)果確認肺部病變；③根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[7]明確診斷為COPD合并呼吸衰竭；④意識清楚，有一定咳痰能力；⑤pH 7.30～7.35，PCO245～65 mmHg；⑥血流動力學(xué)穩(wěn)定。排除標準：①患有嚴重心臟疾病，包括心功能衰竭、嚴重心律失常影響循環(huán)等；②精神狀態(tài)不能配合或有認知功能障礙者；③糖尿病、免疫性疾病患者；④正在參與其他臨床試驗者；⑤患者存在多沙普侖、尼可剎米禁忌證。采用隨機數(shù)字表法將患者分為多沙普侖組和尼可剎米組，每組各97例；其中多沙普侖組男65例，女32例，年齡48～82歲，平均年齡(64.75±5.12)歲，病程1.30～5.01年，平均(2.62±0.57)年；尼可剎米組男67例，女30例，年齡49～85歲，平均年齡(63.27±5.36)歲，病程1.21～6.24年，平均(2.57±0.68)年。2組患者一般資料比較無意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(批準號:20160511)，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法2組患者入院后完善相關(guān)檢查，明確診斷后給予低流量吸氧改善氧合狀態(tài)，根據(jù)患者是否存在感染、電解質(zhì)紊亂等給予相應(yīng)的治療。給予止咳化痰藥物改善患者咳嗽、咳痰癥狀。通氣模式為S/T通氣模式。 具體參數(shù)如下：呼氣正壓(EPAP)1.47～2.94 mmHg，吸氣正壓(IPAP)4.41～5.88 mmHg，每5分鐘增加1.47～2.94 mmHg，前3 d每日累計使用時間>15 h，以后每日累計時長>12 h，療程為7 d，呼吸機采用美國偉康公司提供的Vision無創(chuàng)呼吸機。在以上常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，尼可剎米組患者給予尼可剎米(江蘇朗歐藥業(yè)有限公司，國藥準字H32022153)靜脈滴注，0.375 g/次，1次/d，每次靜脈滴注時間持續(xù)4 h，7 d為一療程，3 d后減半，再3 d后停用；而多沙普侖組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，給予多沙普侖(輔仁藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20068166)靜脈滴注，0.2 g/次，1次/d，連續(xù)使用3天后劑量減半，再3 d后停用，7 d為一療程?；颊叱鲈汉筮M行同等強度和同等頻次的呼吸康復(fù)訓(xùn)練，并出院后1、3、6個月對患者進行6 min步行試驗。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效評估治療一個療程后對患者治療療效進行評估，療效分為顯效、有效、無效三級[8]。如患者咳嗽咳痰以及呼吸困難等臨床癥狀消失，肺部聽診無濕羅音以及哮鳴音，則為顯效；如患者咳嗽咳痰以及呼吸困難等癥狀有所減輕則為有效；如患者癥狀無改善或者加重，則為無效。治療總有效率=(顯效人數(shù)+有效人數(shù))/總?cè)藬?shù)×100%。統(tǒng)計2組患者臨床轉(zhuǎn)歸情況，蛀牙包括患者死亡例數(shù)和有創(chuàng)機械通氣情況。

1.3.2 血氣指標分別于治療前和治療后抽取患者動脈血進行血氣分析，測定指標包括動脈血氧分壓(PaO2)、氧合指數(shù)(OI)及動脈二氧化碳(PaCO2)，儀器采用瑞士COMPACT3全自動血氣分析儀。

1.3.3 6 min步行距離以及生活質(zhì)量比較出院后1、3、6個月對患者進行6 min步行試驗(6MWT)[9]，試驗在長30 m的直走廊里進行，然后在走廊里來回行走，避免外界干擾，并囑患者盡最大可能行走，記錄在6 min內(nèi)走完能完成的最遠距離。運動試驗前及運動后，監(jiān)測生命體征，試驗過程中只要患者出現(xiàn)不適的癥狀，就立即停止試驗。治療前后對患者生活質(zhì)量進行評估，生活質(zhì)量評估采用百分制評分辦法，即患者根據(jù)自身病情對自己生活影響進行評分[10]，0分為完全沒有影響，100分為影響極大，分數(shù)越高則患者生活質(zhì)量越低。

1.3.4 血清SP-D與CC16蛋白水平治療前后采集患者外周靜脈血，血液標本采用離心機離心5 min，離心條件為3000 r/min，離心半徑為15 cm，取血清進行冷凍保存待檢(保存在-70 ℃條件下)，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測定患者血清中SP-D與CC16含量。試劑盒購自上海聯(lián)科生物科技有限公司，所有檢測操作均嚴格按試劑盒說明書進行操作檢測。

1.3.5 不良反應(yīng)觀察記錄2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效對比多沙普侖組治療總有效率(94.84%)明顯高于尼可剎米組(75.25%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 入組COPD合并呼吸衰竭患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 血氣分析對比治療前2組患者PaO2、PaCO2、OI差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組患者PaO2、OI較治療前升高(P<0.01)，PaCO2較治療前降低(P<0.01)，且多沙普侖組變化水平高于尼可剎米組(P<0.01)，見表2。

表2 入組COPD合并呼吸衰竭患者血氣分析對比

2.3 6 min步行距離以及生活質(zhì)量對比2組患者隨著出院時間增加，6 min步行距離增加、生活質(zhì)量評分降低(P<0.001)；多沙普侖組出院后3、6個月6 min步行距離高于尼可剎米組、生活質(zhì)量評分低于尼可剎米組(P<0.001)；同時2組之間6 min步行距離和生活質(zhì)量評分不同時間點改變趨勢存在差異(P<0.001)；重復(fù)測量方差分析結(jié)果見表3。

表3 入組COPD合并呼吸衰竭患者6 min步行距離以及生活質(zhì)量評分比較

2.4 血清SP-D與CC16水平比較治療前，2組患者血清SP-D與CC16水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療1個療程后2組患者血清SP-D降低、CC16升高，并且多沙普侖組SP-D低于尼可剎米組(P<0.01)，而CC16水平高于尼可剎米組(P<0.01)，見表4。

表4 入組COPD合并呼吸衰竭患者血清SP-D與CC16水平比較

2.5 轉(zhuǎn)歸情況比較多沙普侖組97例患者中出院91例，尼可剎米組97例患者中出院71例。多沙普侖組改有創(chuàng)通氣4例，尼可剎米組改有創(chuàng)通氣23例，組間有創(chuàng)通氣比例比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。多沙普侖組死亡2例，尼可剎米組死亡3例，組間病死率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.6 不良反應(yīng)比較多沙普侖組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.14%，尼可剎米組為16.49%，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 入組COPD合并呼吸衰竭患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

COPD是多種呼吸系統(tǒng)疾病的慢性階段，主要臨床癥狀表現(xiàn)為咳嗽咳痰、氣急和呼氣性呼吸困難，臨床診斷主要依靠肺功能檢查，在排除其他疾病的情況下，一秒率(FEV1/FVC)<0.7是確診COPD的主要診斷依據(jù)。近年來，隨著空氣污染、抽煙人群和人口老年化的加重，呼吸道疾病的發(fā)病率越來越高，患者反復(fù)肺部感染致使肺組織發(fā)生結(jié)構(gòu)重塑，進一步加重呼吸道管腔狹窄，使肺組織通氣功能降低，導(dǎo)致呼吸衰竭[3, 11]。目前COPD合并呼吸衰竭的主要治療方式有抗感染治療、擴張支氣管治療和機械通氣治療等，達到改善呼吸道通氣功能、改善氣道炎癥狀態(tài)的目的。

呼吸興奮劑屬于屬于中樞興奮藥，主要通過直接興奮延髓呼吸中樞，刺激頸動脈和主動脈體，樞達到加深加快呼吸頻率，增加通氣量的作用。目前COPD合并呼吸衰竭的臨床藥物治療多使用呼吸興奮劑如尼可剎米、多沙普侖等。尼可剎米主要通過提高呼吸中樞對二氧化碳敏感性而加深加快呼吸作用，改善患者氧合，而對大腦和脊髓的興奮性較低，不會導(dǎo)致患者驚厥。多沙普侖可作用于延髓呼吸中樞以及血管運動中樞，通過興奮呼吸中樞以及刺激頸動脈化學(xué)感受器增加患者潮氣量，提高患者氧飽和度，改善患者呼吸功能，具有快速改善患者呼吸衰竭的作用[12]，兩者對COPD合并呼吸衰竭患者均有一定治療作用。譚熙等[13]對80例COPD合并呼吸衰竭患者的研究發(fā)現(xiàn)，多沙普侖可顯著增加患者的呼吸頻率，尼可剎米可明顯改善了患者的血氣指標，兩者均具有較高的臨床應(yīng)用價值。但目前相關(guān)指南并未明確COPD合并呼吸衰竭呼吸興奮劑使用的種類規(guī)定。本文旨在探討多沙普侖對比尼可剎米對COPD合并呼吸衰竭患者的療效。

本研究結(jié)果顯示，多沙普侖組患者治療有效率明顯高于尼可剎米組，并且治療一個療程后，2組患者血氣分析指標均優(yōu)于治療前，表明2種治療方案對COPD合并呼吸衰竭均有一定療效，但組間相比，多沙普侖組患者明顯優(yōu)于尼可剎米組，提示多沙普侖治療COPD合并呼吸衰竭患者較尼可剎米效果更明顯，與譚熙等[13]報道的多沙普侖聯(lián)合雙水平正壓通氣(Bi-level positive airway pressure, BiPAP)治療較BiPAP聯(lián)合尼可剎米治療COPD合并呼吸衰竭的臨床療效更佳,能夠有效改善患者，血氣指標，繼而改善臨床轉(zhuǎn)歸相一致。進一步對患者出院后1、3、6個月的6 min步行距離和生活質(zhì)量評分研究顯示，多沙普侖組的3、6個月6 min步行距離明顯高于尼可剎米組(P<0.05)，生活質(zhì)量評分明顯低于尼可剎米組，且2組均優(yōu)于治療前(P<0.05)。這表明多沙普侖治療COPD合并呼吸衰竭患者遠期恢復(fù)情況優(yōu)于尼可剎米，不僅提高治療有效率，還可提高患者生活質(zhì)量。提示，多沙普侖除了可興奮呼吸中樞外，還可對膈肌產(chǎn)生正性肌力作用，從而緩解呼吸肌疲勞，改善臨床癥狀，進而提高臨床和生活質(zhì)量。

相關(guān)研究表明，SP-D和CC16與COPD的發(fā)病炎癥程度有一定關(guān)系。SP-D為克拉克細胞以及肺泡Ⅱ型上皮細胞分泌的脂質(zhì)蛋白混合物，可維持肺泡表面張力避免肺水腫發(fā)生，并具有抑制炎癥、協(xié)助清除病原體等功能。Takahashi等[14]研究表明COPD患者血清SP-D明顯高于正常人，COPD患者血清SP-D水平與患者預(yù)后相關(guān)。CC16為人體內(nèi)的一種抗炎蛋白，由克拉克細胞合成分泌，不僅可通過抑制中性細胞表達減輕炎癥反應(yīng)，而且能夠通過保護纖毛上皮細胞的擺動能力,抑制氧化應(yīng)激性反應(yīng),進而保護呼吸道上皮組織[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者血清SP-D低于治療前(P<0.05)，并且多沙普侖組明顯低于尼可剎米組(P<0.05)，而CC16水平均高于治療前(P<0.05)，并且多沙普侖組高于尼可剎米組(P<0.05)，這表明多沙普侖可治療COPD合并呼吸衰竭可有效降低SP-D、提高CCL16表達，并可有效抑制肺部炎性反應(yīng)，維持肺泡穩(wěn)定性，減輕肺上皮細胞損傷，利于患者康復(fù)，且研究表明[16]，COPD患者主要發(fā)病機制為氣道慢性炎癥，多沙普侖具有正性肌力作用，可緩解呼吸肌疲勞，提高肺泡通氣量，提高呼吸效率，促進炎性膈肌恢復(fù)正常，同時能夠改善骨骼肌蛋白酶體途徑及能量代謝紊亂，改善肺部炎癥狀態(tài)，從而降低SP-D等促炎因子的釋放，從而提高患者生活質(zhì)量。因此，可以推測多沙普侖可通過刺激患者呼吸中樞，促進呼吸功能，改善肺組織氧合狀態(tài)和血缺氧狀態(tài)，緩輕肺部氧化應(yīng)激，通過降低過氧化氫、基質(zhì)金屬蛋白酶等氧化應(yīng)激產(chǎn)物的釋放，從而減輕對呼吸道和肺部組織的損害作用，改善肺部炎癥狀態(tài)，促使促炎因子SP-D降低、CC16表達升高[17]。黃曼等[18]通過臨床研究證實多沙普侖聯(lián)合雙水平氣道正壓通氣能夠有效改善COPD伴呼吸衰竭患者呼吸功能，緩解氣道炎癥反應(yīng)。此外，2組間有創(chuàng)通氣比例差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，2組間病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，表明多沙普侖組患者的臨床轉(zhuǎn)歸優(yōu)于尼可剎米組。多沙普侖組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.14%，尼可剎米組不良反應(yīng)發(fā)生率為16.49%(P>0.05)，這表明多沙普侖治療COPD合并呼吸衰竭患者療效佳，能夠改善患者臨床結(jié)局，且安全性較好。臨床發(fā)現(xiàn)，尼可剎米的安全劑量范圍較窄，因此容易發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，因此，在臨床應(yīng)用中應(yīng)監(jiān)測患者的臨床指標和生命體征。

綜上所述，多沙普侖較尼可剎米治療COPD合并呼吸衰竭患者臨床療效更加明確，能夠有效的改善PaO2、PaCO2和生活質(zhì)量，降低SP-D水平，促進CCL16表達，安全可靠，具有一定臨床應(yīng)用價值。