藺華利 ，姚 艷 ，張海艷 ，劉祥芹 ，王 錦 ，張宏偉 ，石錦娟 △

（1. 陜西省西安市精神衛(wèi)生中心，陜西 西安 710061； 2. 西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710068）

認(rèn)知功能障礙為精神分裂癥患者的核心癥狀，且該癥狀與患者總體認(rèn)知功能轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，非典型抗精神病藥物、膽堿能藥物和5 －羥色胺（5 －HT）受體類藥物（5 －HT1A激動(dòng)劑和5－HT2A拮抗劑）對(duì)改善其認(rèn)知功能有一定作用［1－4］，部分 5 － HT1A激動(dòng)劑如鹽酸丁螺環(huán)酮和坦度螺酮備受關(guān)注。本研究中探討了鹽酸丁螺環(huán)酮聯(lián)合利培酮改善首發(fā)精神分裂癥患者認(rèn)知功能的臨床效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第五版）》精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；首發(fā)精神分裂癥；近2 周內(nèi)未規(guī)律口服任何抗精神病藥物；年齡18 ～40 歲；陽(yáng)性和陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)分≥60 分；理解測(cè)試內(nèi)容，可配合完成認(rèn)知測(cè)驗(yàn)。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：精神發(fā)育遲滯；合并其他精神障礙；既往腦外傷或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)器質(zhì)性疾??；嚴(yán)重或不穩(wěn)定軀體疾?。晃镔|(zhì)依賴或?yàn)E用、精神活性物質(zhì)所致精神障礙；存在明顯自殺、自傷或傷害他人的風(fēng)險(xiǎn)。

病例選擇與分組：以差異性檢驗(yàn)計(jì)算樣本量（Power ＝0.8011）［5－6］，共需 86 例患者，考慮脫落、退出等情況，選取陜西省西安市精神衛(wèi)生中心2018 年5 月至2020 年6 月收治的首發(fā)精神分裂癥患者100 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，各50 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較（n ＝50）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n ＝50）

1.2 方法

根據(jù)患者的病情和耐受情況，兩組患者均口服利培酮片（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050160，規(guī)格為每片 1 mg），每次 1 mg，每日 2 次，2 周內(nèi)加量至2 ～6 mg／d。研究組患者加服鹽酸丁螺環(huán)酮片（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19991024，規(guī)格為每片 5 mg），每次 5 mg，每日 3 次；1 周后每次10 mg，每日 3 次；2 周后每次 20 mg，每日 2 次。期間不允許合用其他抗精神病、抗抑郁、抗焦慮（鎮(zhèn)靜催眠藥物除外）、抗癡呆藥物、心境穩(wěn)定劑等，禁止合用無抽搐電休克治療。嚴(yán)重失眠者可服用鎮(zhèn)靜催眠藥物，發(fā)生錐體外系反應(yīng)者可服用苯海索片，但認(rèn)知功能測(cè)試需在用藥12 h 后進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前、治療8 周末及治療12 周末，采用精神分裂癥認(rèn)知功能成套測(cè)驗(yàn)共識(shí)版（MCCB）評(píng)估患者的認(rèn)知功能［7－8］，評(píng)估內(nèi)容包括信息處理速度、工作記憶、語(yǔ)言學(xué)習(xí)、視覺學(xué)習(xí)、推理及問題解決、注意／警覺和社會(huì)認(rèn)知7 項(xiàng)認(rèn)知功能維度，測(cè)試內(nèi)容包括語(yǔ)義流暢性、連線、符號(hào)編碼、空間廣度、言語(yǔ)記憶、視覺記憶、迷宮、持續(xù)操作及情緒管理9 項(xiàng)；采用PANSS 評(píng)估臨床癥狀，包括陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、一般精神癥狀；采用副反應(yīng)量表（TESS）評(píng)估不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行 χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以表示，行 t檢驗(yàn)。P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

研究組失訪1 例、存在顧慮2 例，對(duì)照組肝功能異常1例、視物不清1 例，均予以剔除。結(jié)果見表2 至表5。

表2 兩組患者認(rèn)知功能評(píng)分比較（，分）Tab.2 Comparison of cognitive function scores between the two groups（，point）

表2 兩組患者認(rèn)知功能評(píng)分比較（，分）Tab.2 Comparison of cognitive function scores between the two groups（，point）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與本組治療8 周末比較，＃P ＜ 0.05；與對(duì)照組治療 8 周末比較，▲ P ＜ 0.05；與對(duì)照組治療12 周末比較，■ P ＜0.05。表 3 同。Note：Compared with those before treatment，* P ＜ 0.05；compared with those at the end of the 8th week of treatment，＃P ＜ 0.05；compared with those in the control group at the end of the 8th week of treatment，▲ P ＜ 0.05；compared with those in the control group at the end of the 12th week of treatment，■ P ＜ 0.05；as well as Tab.3.

研究組（n ＝47） 對(duì)照組（n ＝48）認(rèn)知維度信息處理速度注意／警覺工作記憶語(yǔ)言學(xué)習(xí)視覺學(xué)習(xí)推理及問題解決社會(huì)認(rèn)知總分治療前39.67±7.28 34.10±4.64 38.56±8.24 36.74±12.39 39.00±13.51 38.00±10.35 43.64±9.04 30.80±6.42治療 8 周末42.00±12.45*38.70±5.31*▲45.60 ±7.20*54.80±12.65*45.56 ±9.52*43.20 ±6.73*45.68±6.98*41.30 ±9.42*治療 12 周末50.75±14.26*＃45.60±10.26*?！?6.30±6.52*51.50±7.60*50.10±9.73*＃47.00±8.69*＃46.60±8.72*＃45.12±11.54*＃治療前38.24±6.85 35.68±5.28 38.59±6.34 38.26±16.21 40.78±14.57 40.20±11.29 43.62±9.64 32.27±10.31治療8 周末43.31±11.67*33.25±8.82 37.43±5.53 42.45±12.67 45.24±16.68 44.32±13.63 46.73±10.13 40.21±10.45*治療 12 周末48.26±10.83*＃35.57±16.23 38.25 ±5.83 43.27±11.28 46.91±17.28 43.80±10.27 48.20±16.46 44.82±10.61*＃

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］Tab.5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 討論

認(rèn)知功能缺陷的嚴(yán)重程度與精神分裂癥患者在社會(huì)心理康復(fù)、社區(qū)適應(yīng)及工作能力方面獲得技巧的程度有關(guān)。因此，改善認(rèn)知功能是減輕精神分裂癥特征性的長(zhǎng)期功能殘疾的最好方法。

表3 兩組患者PANSS 總分及各因子評(píng)分比較（，分）Tab.3 Comparison of total score of PANSS and scores of each dimension between the two groups（，point）

表3 兩組患者PANSS 總分及各因子評(píng)分比較（，分）Tab.3 Comparison of total score of PANSS and scores of each dimension between the two groups（，point）

組別PANSS 總分 陽(yáng)性癥狀評(píng)分 陰性癥狀評(píng)分 一般精神癥狀評(píng)分研究組（n ＝47）對(duì)照組（n ＝48）t 值P 值治療前103.62±10.42 105.60±7.21－1.08 0.28治療8 周末66.00±9.30*65.37±8.50*0.34 0.73治療12 周末56.80±5.78*＃57.42±7.89*－0.44 0.66治療前32.50±5.30 28.23±14.72 1.87 0.06治療8 周末19.60±2.55*16.93±9.79*1.81 0.07治療12 周末13.20±3.05*＃14.43±2.82*－2.04 0.04治療前25.80±6.60 24.71±5.85 0.85 0.40治療8 周末15.90±3.70*16.29±3.25*－0.55 0.59治療12 周末15.52±2.31*＃14.82±2.57*1.40 0.17治療前51.72±5.67 52.82±6.58－0.87 0.39治療8 周末29.47±5.83*30.61±4.48*－1.07 0.32治療12 周末25.36±5.93*＃27.61±5.89*－1.86 0.07

表4 患者注意／警覺與陽(yáng)性癥狀評(píng)分Pearson 相關(guān)性分析（，分）Tab.4 Pearson correlation analysis between patients′ attention ／alertness and positive symptom scores（，point）

表4 患者注意／警覺與陽(yáng)性癥狀評(píng)分Pearson 相關(guān)性分析（，分）Tab.4 Pearson correlation analysis between patients′ attention ／alertness and positive symptom scores（，point）

時(shí)間治療前治療8 周末治療12 周末陽(yáng)性癥狀評(píng)分30.06 ±4.66 18.29 ± 3.53 14.53 ±3.29注意／警覺評(píng)分33.24 ±5.23 37.18 ±6.12 41.06 ±7.68 r 值P 值－ 0.38－ 0.19－ 0.47 0.14 0.45 0.06

作為5－HT1A受體激動(dòng)劑，鹽酸丁螺環(huán)酮具有激活5－HT1A受體和D3受體的拮抗作用，且5－HT1A受體的刺激可改善精神分裂癥認(rèn)知障礙［9－12］。鹽酸丁螺環(huán)酮改善認(rèn)知可能與以下作用機(jī)制有關(guān)：1）5－HT1A受體在前額葉皮質(zhì)高度表達(dá)，丁螺環(huán)酮通過激活該受體提高前額葉多巴胺水平以改善認(rèn)知功能［13］；D3受體在伏隔核和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)呈高度表達(dá)，鹽酸丁螺環(huán)酮具有D3受體拮抗作用，可改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能［14－15］。有研究指出，鹽酸丁螺環(huán)酮是否改善小鼠認(rèn)知功能主要取決于 D3受體［16］。2）海馬神經(jīng)是精神分裂癥認(rèn)知功能損害環(huán)路中的重要部分，采用坦度螺酮治療可增加單位體積齒狀回雙皮質(zhì)素陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)，表明部分5 －HT1A受體激動(dòng)劑將通過促進(jìn)海馬神經(jīng)再生以改善認(rèn)知功能［17］。3）5 － HT1A，5 － HT2A，5 － HT2C受體與認(rèn)知功能有關(guān)，5 －HT1A受體對(duì)認(rèn)知的影響最明顯，且廣泛分布于大腦皮層、海馬神經(jīng)和杏仁核認(rèn)知相關(guān)區(qū)域，激活后，腦組織的谷氨酸、類膽堿、γ－氨基丁酸神經(jīng)元的活動(dòng)發(fā)生變化，進(jìn)而改變認(rèn)知功能［18］。

本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，研究組患者的陽(yáng)性癥狀改善更顯著，且認(rèn)知功能改善更明顯，尤其是注意／警覺方面。此外，研究組患者注意／警覺和陽(yáng)性癥狀分值間無相關(guān)性，表明精神分裂癥患者的認(rèn)知功能損害并非繼發(fā)于陽(yáng)性癥狀。研究組的錐體外系反應(yīng)發(fā)生率更低，可能與鹽酸丁螺環(huán)酮提高了黑質(zhì)－紋狀體通路中的多巴胺水平有關(guān)，故刺激5－HT1A受體可改善抗精神病藥物誘導(dǎo)的錐體外系反應(yīng)［19］。

綜上所述，鹽酸丁螺環(huán)酮聯(lián)合利培酮改善首發(fā)精神分裂癥患者的認(rèn)知功能效果顯著，尤其在注意／警覺和陽(yáng)性癥狀方面優(yōu)于單用利培酮。鹽酸丁螺環(huán)酮可能是潛在的治療精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙的藥物，但本研究樣本量較小，且觀察時(shí)間僅12 周，后續(xù)研究應(yīng)延長(zhǎng)觀察時(shí)間、增加樣本量。