馬小燕，高嘉敏，謝二磊

（江西省藥品檢查員中心，江西 南昌 330029）

2019 年修訂的《中華人民共和國藥品管理法》（簡稱《藥品管理法》）取消了藥品的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）認證，但并不代表國家降低了對藥品生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管標準和要求。《藥品管理法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第28 號）均堅持風(fēng)險管理、全程管控原則，強調(diào)加強藥品生產(chǎn)事中監(jiān)管。日常監(jiān)督檢查是藥品監(jiān)督管理部門最主要的監(jiān)管手段，可有效規(guī)范藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)行為，督促企業(yè)落實主體責(zé)任，保障藥品的質(zhì)量安全，對落實《藥品管理法》具有重要意義。本研究中分析我中心2020 年對67 家藥品生產(chǎn)企業(yè)日常監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷項目，有針對性地提出對策與建議，為藥品生產(chǎn)企業(yè)提升生產(chǎn)管理水平提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 檢查情況

1.1 檢查實施情況

江西省藥品日常監(jiān)督檢查工作由江西省藥品監(jiān)督管理局負責(zé)組織開展，我中心負責(zé)具體實施。主要采取飛行檢查的模式，即事先不通知企業(yè)，進行突擊現(xiàn)場檢查，以真實地了解企業(yè)的實際生產(chǎn)情況，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)質(zhì)量體系中的缺陷和違法行為。檢查工作按國家國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥品檢查管理辦法（試行）》（國藥監(jiān)藥管〔2021〕31 號）要求組織實施，堅持以問題為導(dǎo)向，以風(fēng)險防控為目標，檢查前制訂有針對性的檢查方案，包括檢查重點、檢查方法、檢查程序等，確保檢查有的放矢。檢查的主要依據(jù)為GMP。

1.2 被檢查的生產(chǎn)企業(yè)與劑型情況

2020 年，我中心對江西省67 家藥品生產(chǎn)企業(yè)共組織實施了151 次日常監(jiān)督檢查，涉及無菌制劑（包括注射劑、粉針劑、滴眼劑等），血液制品，非無菌制劑（包括片劑、丸劑、膠囊劑、栓劑、洗劑、顆粒劑、散劑、凝膠劑、口服溶液劑、煎膏劑、乳膏劑、搽劑、合劑、茶劑、軟膏劑、酒劑、糖漿劑等），中藥飲片，原料藥，醫(yī)用氧，藥用輔料等。詳見表1。

表1 2020 年江西省67 家藥品生產(chǎn)企業(yè)不同劑型檢查情況（n ＝ 151）Tab.1 The different dosage forms produced by 67 pharmaceutical manufacturers in Jiangxi Province in 2020（n ＝ 151）

1.3 檢查結(jié)果

檢查后，我中心對檢查報告及整改情況進行綜合評定，67 家藥品生產(chǎn)企業(yè)中，66 家符合 GMP 要求，1 家不符合，合格率為98.51%。

1.4 缺陷項目統(tǒng)計

共發(fā)現(xiàn)缺陷項目663 項，包括嚴重缺陷2 項，主要缺陷57 項，一般缺陷604 項。單次檢查發(fā)現(xiàn)，一般缺陷最多者 18 項，最少者 3 項，平均 9.90 項。由表 2 可知，缺陷項目包括質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、設(shè)備、文件管理、附錄、廠房與設(shè)施、物料與產(chǎn)品、機構(gòu)與人員、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理、確認與驗證、委托生產(chǎn)與檢驗、產(chǎn)品發(fā)運與召回。問題主要集中在質(zhì)量控制和質(zhì)量保證、設(shè)備、文件管理 3 個缺陷項目，占 46.91% （311 ／663）。由表 3 可知，67 家生產(chǎn)企業(yè)中第27 項、第87 項、第159 項缺陷項目頻次均超過20 次，占比均超過30%，缺陷項目包括機構(gòu)與人員、設(shè)備，缺陷內(nèi)容涉及人員培訓(xùn)不到位、生產(chǎn)設(shè)備無狀態(tài)標識、記錄不規(guī)范。

表2 2020 年江西省67 家藥品生產(chǎn)企業(yè)日常監(jiān)督檢查缺陷項目分布（n ＝663）Tab.2 Frequency distribution of defective items found in daily supervision and inspection of 67 pharmaceutical manufacturers in Jiangxi Province in 2020（n ＝ 663）

表3 2020 年江西省67 家藥品生產(chǎn)企業(yè)日常監(jiān)督檢查高頻次缺陷項目分布Tab.3 Distribution of high － frequency defective items found in daily supervision and inspection of 67 pharmaceutical manufacturers in Jiangxi Province in 2020

2 存在的問題與分析

2.1 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

問題：質(zhì)量控制與質(zhì)量保證出現(xiàn)缺陷頻次為105 次，與其他省份［1－11］相比，江西省質(zhì)量保證方面問題較突出，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項目主要表現(xiàn)在未及時進行偏差調(diào)查，偏差調(diào)查記錄（OOS）不完善；配制溶液及對照品等試劑時標識信息不全；檢驗記錄中未記錄對照品的批號、溫濕度、流動相比例等重要參數(shù)；未主動收集藥品不良反應(yīng)及對不良反應(yīng)記錄評估調(diào)查；未及時處理過期的溶劑及培養(yǎng)基等試劑；未能提供實驗室儀器設(shè)備使用、維護保養(yǎng)記錄；供應(yīng)商資質(zhì)材料收集不全等。

分析：部分企業(yè)對實驗室樣品檢驗、偏差調(diào)查、物料管理等條款理解不透徹，執(zhí)行不到位，與GMP 要求有一定差距；企業(yè)質(zhì)量控制人員的技術(shù)水平不高，操作不規(guī)范，需加強相關(guān)培訓(xùn)。

2.2 設(shè)備

問題：設(shè)備出現(xiàn)缺陷頻次為104 次，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項目主要表現(xiàn)在部分設(shè)備未納入設(shè)備管理；生產(chǎn)設(shè)備無設(shè)備狀態(tài)標識；無清潔消毒記錄；設(shè)備校準證已過期；天平型號不能滿足實際稱量需要；無設(shè)備使用記錄；設(shè)備有料體殘留，清場不徹底；計量器具校驗過期，未定期校驗；未定期清潔保養(yǎng)；部分生產(chǎn)設(shè)備現(xiàn)場未見生產(chǎn)設(shè)備操作規(guī)程和使用記錄等。

分析：GMP 不僅要求生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品特點配置相應(yīng)設(shè)備，還關(guān)注設(shè)備的使用記錄、日常維護和保養(yǎng)，并要求定期對設(shè)備進行驗證或確認，確保設(shè)備始終處于正常狀態(tài)，才能生產(chǎn)出達到預(yù)期質(zhì)量的藥品?，F(xiàn)場檢查的結(jié)果表明，企業(yè)對GMP 設(shè)備的要求理解不夠深入，人為因素造成的缺陷占多數(shù)。

2.3 文件管理

問題：文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素，做好文件管理有助于產(chǎn)品質(zhì)量追溯。文件管理出現(xiàn)缺陷頻次為102次，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項目主要集中在批生產(chǎn)記錄、檢驗記錄等記錄信息不全或不規(guī)范；文件未及時修訂；文件編號管理不規(guī)范；文件管理不受控；文件制訂操作性差等。

分析：企業(yè)在文件管理中對文件管理的理解較形式化，需強化文件管理，提高文件管理的可行性和可操作性。文件是整個質(zhì)量管理體系的基礎(chǔ)，應(yīng)高度重視文件對生產(chǎn)的指導(dǎo)作用，結(jié)合實際對相關(guān)文件進行梳理，避免出現(xiàn)文件管理與操作不符的現(xiàn)象，真正做到文件的起草、修訂、審核、批準、替換或撤銷、復(fù)制、保管和銷毀等按操作規(guī)程管理，并有相應(yīng)記錄。

2.4 廠房與設(shè)施

問題：廠房設(shè)施出現(xiàn)缺陷頻次為81 次，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項目主要集中在倉儲區(qū)管理、生產(chǎn)區(qū)清潔維護、生產(chǎn)區(qū)壓差裝置等，包括不同潔凈級別區(qū)域未安裝壓差計或壓差不能達到要求；部分溫濕度計示數(shù)異常；溫濕度不符合要求或無監(jiān)控設(shè)備；天花板生銹，出現(xiàn)鼓包現(xiàn)象不清潔，未及時維護；產(chǎn)塵操作間未保持相對負壓；部分墻面受潮未采取措施；倉庫無防鼠、防潮和通風(fēng)設(shè)施；生產(chǎn)車間地面破損等。

分析：由于江西省較多藥品生產(chǎn)企業(yè)的廠房建造時間較長，未及時維護，造成廠房與設(shè)施方面的缺陷項目數(shù)量較多。

2.5 物料與產(chǎn)品

問題：物料與產(chǎn)品出現(xiàn)缺陷頻次為70 項，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項目主要集中在物料產(chǎn)品儲存、標識、留樣等，包括物料貯存條件不符合要求；原料未按要求進行陰涼儲存；物料產(chǎn)品倉庫未安裝溫濕度監(jiān)測設(shè)備，未提供倉庫溫濕度監(jiān)測記錄；原料貨位卡填寫信息不全；未能提供留樣跟蹤檢驗記錄或記錄不全；企業(yè)未對每批次產(chǎn)品進行留樣；未按要求索取原料供應(yīng)商資質(zhì)材料及建檔；未及時更新合格供應(yīng)商清單等。

分析：物料的管理是產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵。部分企業(yè)在原料管理方面對質(zhì)檢、倉庫人員培訓(xùn)不到位，造成相關(guān)人員認識不足。

2.6 機構(gòu)與人員

問題：機構(gòu)與人員出現(xiàn)缺陷頻次為48 次，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的項目主要集中在人員培訓(xùn)方面，包括企業(yè)未制訂年度培訓(xùn)計劃；未對新入職的生產(chǎn)、檢驗員工進行崗前技能培訓(xùn)；部分崗位員工培訓(xùn)不到位，不熟悉崗位職責(zé)，未按要求履行職責(zé)；培訓(xùn)考核檔案不完備；對培訓(xùn)效果的有效性評估不充分等。

分析：人員培訓(xùn)針對性不強，流于形式，這與企業(yè)主要負責(zé)人質(zhì)量意識淡薄有關(guān)。江西省中小企業(yè)技術(shù)人員的流動性較大，企業(yè)缺少技術(shù)人員的貯備和梯隊建設(shè)，造成人員培訓(xùn)方面的缺陷較多。

2.7 生產(chǎn)管理

問題：生產(chǎn)管理出現(xiàn)缺陷頻次為102 次，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的項目主要集中在標識、生產(chǎn)記錄等方面，包括生產(chǎn)未嚴格執(zhí)行操作規(guī)程；生產(chǎn)期間使用物料、中間產(chǎn)品的容器及主要設(shè)備無標識；批生產(chǎn)記錄不全面，未記錄生產(chǎn)使用原料的批號及設(shè)備等信息；缺少生產(chǎn)后清場的記錄；批生產(chǎn)記錄填寫不及時等。

分析：實際生產(chǎn)過程中，一線生產(chǎn)操作人員綜合素質(zhì)不高。操作人員學(xué)歷較低，缺乏足夠的理論基礎(chǔ)；且相關(guān)法規(guī)變化較快，操作人員需要不斷學(xué)習(xí)。

3 對策與建議

3.1 企業(yè)應(yīng)落實主體責(zé)任及提高安全生產(chǎn)意識

《藥品管理法》明確規(guī)定藥品生產(chǎn)企業(yè)對藥品的質(zhì)量安全負有主體責(zé)任，部分企業(yè)日常生產(chǎn)安全意識差，未嚴格執(zhí)行GMP 等相關(guān)規(guī)定，在《藥品管理法》確定的風(fēng)險管理、全程管控和社會共治的藥品管理基本原則，以及“四個最嚴”的時代背景下，藥品生產(chǎn)企業(yè)想平穩(wěn)、持續(xù)、健康發(fā)展，就必須講求信譽，堅守底線，樹立安全意識，切實承擔(dān)起“藥品安全質(zhì)量第一責(zé)任人”的職責(zé)，始終將公眾用藥安全放在首位。

3.2 企業(yè)應(yīng)嚴格落實質(zhì)量管理體系文件

藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)制訂并履行質(zhì)量管理體系文件，但在實際生產(chǎn)中卻未真正落實。企業(yè)需加強員工培訓(xùn)力度，科學(xué)制訂培訓(xùn)計劃，做到制度化與規(guī)范化，培訓(xùn)應(yīng)根據(jù)崗位特點選擇教材，并有效評估與考核培訓(xùn)效果，形成完整的培訓(xùn)記錄；同時，培訓(xùn)應(yīng)針對藥品生產(chǎn)中的薄弱環(huán)節(jié)有所側(cè)重，如實驗室管理、設(shè)備原理、變更管理、風(fēng)險評估等內(nèi)容，應(yīng)對質(zhì)量管理人員、生產(chǎn)操作人員、質(zhì)量檢驗人員及新進員工進行有針對性地培訓(xùn)，保證各崗位的操作人員都能更好地理解相關(guān)法規(guī)的要求，確保每位員工都熟練掌握崗位相關(guān)操作規(guī)范，將質(zhì)量管理體系文件落到實處。

3.3 監(jiān)管部門應(yīng)加強專職檢查員隊伍建設(shè)

檢查員的業(yè)務(wù)水平、綜合素質(zhì)與檢查工作質(zhì)量息息相關(guān)。機構(gòu)改革期間，監(jiān)管人員流動性大，部分監(jiān)管人員為新招聘人員或新輪崗到藥品監(jiān)管崗位的人員，缺乏相關(guān)專業(yè)知識及監(jiān)管經(jīng)驗。建議監(jiān)管部門加大對監(jiān)管人員的培訓(xùn)力度，如藥品法律法規(guī)、藥品基礎(chǔ)知識、藥品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制要求、空氣凈化系統(tǒng)介紹、制水系統(tǒng)介紹、藥品檢查技巧、藥品檢查常見問題、藥品GMP 條款解讀等，并創(chuàng)新培訓(xùn)模式，如開展模塊化和專題化現(xiàn)場培訓(xùn)，開展傳幫帶教學(xué)、視頻網(wǎng)絡(luò)教學(xué)、駐廠跟班學(xué)習(xí)、跨區(qū)域交流跟學(xué)等，培養(yǎng)一批業(yè)務(wù)精湛、廉潔高效的檢查員隊伍［12］。

3.4 監(jiān)管部門應(yīng)加大飛行檢查力度

建議監(jiān)管部門加大日常監(jiān)督檢查力度，不定期對企業(yè)進行飛行檢查，記錄檢查結(jié)果及違法行為，并及時向社會公布。對于被投訴舉報、有不良信用記錄的企業(yè)，增加檢查頻次?；仡櫡治鰵v年的抽檢結(jié)果，篩選出有不合格產(chǎn)品的企業(yè)，加大飛行檢查力度。堅持過程嚴管、風(fēng)險嚴控，監(jiān)督企業(yè)規(guī)范化生產(chǎn)，推動企業(yè)落實主體責(zé)任，督促企業(yè)持續(xù)、合規(guī)生產(chǎn)，促進產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

3.5 監(jiān)管部門應(yīng)加大處罰力度

建議監(jiān)管部門強化對檢查中發(fā)現(xiàn)問題的處理力度，提高檢查的威懾力；對于違法企業(yè)堅決立案查處，絕不姑息；同時加大信息公開力度，依法公開公示對違法企業(yè)的處置情況；提高企業(yè)違法違規(guī)的成本，倒逼企業(yè)嚴格遵循法律法規(guī)，切實完善質(zhì)量管理體系，嚴格執(zhí)行法規(guī)標準，提高產(chǎn)品質(zhì)量。