馬 然 ，廖春燕

(1. 四川大學(xué) 生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院， 成都 610065；2. 國家生物醫(yī)學(xué)材料工程技術(shù)研究中心， 成都 610065)

0 引 言

根據(jù)國家衛(wèi)健委發(fā)布的《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告(2020年)》顯示，由于平均壽命增加及人口結(jié)構(gòu)老齡化，我國惡性腫瘤發(fā)病/死亡率已居全球第一[1-2]。化療作為癌癥治療的重要手段，可以顯著延長患者的生存周期并提高生活質(zhì)量，然而嚴(yán)重的毒副作用如脫發(fā)、嘔吐、體重下降、食欲減退等[3-4]，極大限制了化療藥物的使用劑量并影響了藥物的療效。雖然目前臨床上也有其他治療手段，如免疫療法、放射療法等，但化療仍然是腫瘤一線治療的首選方案。為了降低藥物全身毒性、增加機體內(nèi)滯留時間、提高藥物穩(wěn)定性和改善化療藥物治療效果，人們選用納米載體遞送化療藥物[5-6]。

量子點(quantum dots，QDs)是一類尺寸在2～10 nm之間的半導(dǎo)體納米晶體[7-9]，當(dāng)它的粒徑小于或等于其波爾激子半徑時，電子和空穴被量子限域，連續(xù)能帶變成分立能級結(jié)構(gòu)，將引起量子尺寸效應(yīng)、介電限域效應(yīng)和量子隧道效應(yīng)，并表現(xiàn)出介于宏觀和微觀物體之間的特殊物理化學(xué)性質(zhì)[10-11]。QDs在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有一系列優(yōu)勢，例如它的表面狀態(tài)豐富、表面結(jié)構(gòu)多樣化，允許人們進(jìn)行多種化學(xué)修飾和改性[12-14]等。利用這些獨特性質(zhì)，基于QDs設(shè)計的納米載體近年來已經(jīng)在化療藥物遞送領(lǐng)域取得了較大進(jìn)展[15-16]。

目前已有報道將傳統(tǒng)量子點如硒化鎘/硒化鋅量子點(CdSe/ZnSe QDs)、硒化鎘/硫化鋅量子點(CdSe/ZnS QDs)等用于化療藥物遞送，但由于它們都含有重金屬元素，不僅難于獲得、合成工藝復(fù)雜，且對身體具有一定的毒副作用，難以在臨床上廣泛應(yīng)用[17-18]。為解決上述問題，無重金屬量子點(non-heavy metal quantum dots, NHM-QDs)受到了越來越多的關(guān)注；它們的原材料不含重金屬、合成簡單，且往往毒性較低、生物相容性良好。本文討論了作為藥物載體被研究應(yīng)用得最多的幾種無重金屬量子點，即碳量子點(CQDs)、石墨烯量子點(GQDs)、黑磷量子點(BPQDs)和氧化鋅量子點(ZnO QDs)的常用合成方法，并重點綜述了它們在化療藥物遞送方面的研究進(jìn)展及發(fā)展中需要解決的問題。

1 無重金屬量子點的合成

NHM-QDs的制備方法可分為自下而上和自上而下兩大類。自下而上法即以小分子作為前驅(qū)體通過一系列的化學(xué)反應(yīng)制備NHM-QDs，比如水熱法、溶液化學(xué)法、化學(xué)氣相沉積法等；而自下而上法的主體思路則是通過物理或化學(xué)方法將大尺寸的材料切割成小尺寸的NHM-QDs，比如常見的液體剝離法、機械剝離法、電化學(xué)氧化法等。表1對NHM-QDs常見的制備方法及相應(yīng)優(yōu)缺點進(jìn)行了總結(jié)。

表1 典型無重金屬量子點的常用制備方法Table 1 Most commonly used methods for the synthesis of typical NHM-QDs

2 無重金屬量子點在化療藥物遞送方面的研究進(jìn)展

無重金屬量子點在一定程度上很好地滿足了納米載體所需具備的一系列要求，如低細(xì)胞毒性、生物相容性優(yōu)異、載藥能力強等，近年來在化療藥物遞送領(lǐng)域取得了較多研究進(jìn)展。

2.1 碳量子點遞藥體系

碳量子點(carbon quantum dots，CQDs)作為熒光納米材料的一種，具有優(yōu)異的生物相容性、水溶性、低毒性和光學(xué)性能[30]，可以標(biāo)記定位腫瘤細(xì)胞，對尋找癌變部位具有指導(dǎo)作用[31]。此外，CQDs的π電子共軛結(jié)構(gòu)與表面的各種親水基團(tuán)如-NH2、-OH和-COOH使其可以通過共價偶聯(lián)或超分子相互作用(如靜電作用、π-π堆積等)負(fù)載化療藥物[32]，進(jìn)而提高藥物的溶解度、增加體內(nèi)滯留時間并減少藥物毒副作用[30,33]，在藥物傳遞領(lǐng)域具有突出的應(yīng)用價值。

利用羧基與氨基的縮合反應(yīng)是CQDs與化療藥物分子共價偶聯(lián)的主要策略。Samimi等[34]合成了氮摻雜碳量子點(N-CQDs)，并將其與奎寧酸(quinic acid)結(jié)合，如圖1所示；借助于奎寧酸與乳腺癌組織中過表達(dá)的血管生成因子親和力強這一特性[35]，得到的載體N-CQDs-Quinic acid可以在乳腺癌細(xì)胞處富集。然后再通過靜電作用在該載體上負(fù)載化療藥物吉西他濱(Gem)制備出納米遞藥系統(tǒng)N-CQD-Quinic acid-Gem。研究證實，奎寧酸偶聯(lián)的N-CQDs具有優(yōu)異的發(fā)光性能和腫瘤富集能力，是一種很好的多功能納米載體；載藥后得到的N-CQD-Quinic acid-Gem與Gem單體相比細(xì)胞毒性和腫瘤抑制能力更強，在腫瘤診斷和治療一體化方面具有巨大的應(yīng)用潛力。

圖1 N-CQD-Quinic acid合成示意圖[34]Fig 1 Schematic illustration of N-CQD-Quinic acid preparation[34]

上述策略中 CQDs 與藥物分子是通過共價鍵合的方式進(jìn)行的，操作相對比較繁瑣，而直接通過靜電作用構(gòu)建載藥體系可以很好地解決這一問題。Zavareh等[36]將CQDs與殼聚糖結(jié)合，并同時負(fù)載5-氟尿嘧啶(5-FU)和適配體(Apt)構(gòu)建了(5-FU-CS-CQD-Apt)納米粒子。其中，殼聚糖和5-FU可以與帶負(fù)電的CQDs通過靜電相互作用相結(jié)合，為CQDs提供正電荷的同時也提高了體系的穩(wěn)定性，使納米粒子能更好地與細(xì)胞表面相互作用；此外，還能賦予納米粒子pH敏感性，在腫瘤治療中得以發(fā)揮更大的應(yīng)用價值。研究證實，5-FU-CS-CQD-Apt對人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)具有較高毒性，可作為乳腺癌治療的潛在納米載體。

以上工作為CQDs在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用提供了新的思路，也展示出其顯著的藥物遞送潛力。但是如何利用天然碳源高效生產(chǎn)出均質(zhì)、高純的CQDs還有待深入研究[37-38]。此外，在CQDs的制備中通常需要使用強酸或其他有機溶劑，包含復(fù)雜的后處理工序[39]，因此開發(fā)出一種流程簡單、原料可再生的環(huán)保制備技術(shù)也就顯得極為重要。

2.2 石墨烯量子點遞藥體系

近年來，新型的零維碳納米材料石墨烯量子點( graphene quantum dots，GQDs) ，由于兼具石墨烯的獨特結(jié)構(gòu)和碳量子點的邊界效應(yīng)及量子限域效應(yīng)而受到廣泛關(guān)注[40-41]。GQDs的物理化學(xué)性質(zhì)優(yōu)異，不僅毒性低、比表面積大、水溶性和生物相容性良好，還具有獨特的光學(xué)性能，如熒光發(fā)射可調(diào)、吸收光譜寬且連續(xù)、熒光量子產(chǎn)率高和光學(xué)穩(wěn)定性極佳等，適合于多種生物應(yīng)用[42-44]；此外，GQDs含有各式官能團(tuán)(如羧基、羥基、羰基和環(huán)氧等)且其sp2碳富含π電子，這些結(jié)構(gòu)優(yōu)勢使得GQDs可以通過π-π相互作用和氧官能團(tuán)功能化實現(xiàn)對藥物分子的更強結(jié)合，成為理想的藥物載體[15,45]。下面簡要介紹GQDs用于藥物遞送的最新研究實例。

與碳量子點類似，GQDs可以通過羧基與氨基間的縮合反應(yīng)偶聯(lián)化療藥物分子。比如，Sheng等[46]利用GQDs表面的-COOH與化療藥物阿糖胞苷(Cyt)表面的-NH2反應(yīng)來負(fù)載Cyt，再包覆殼聚糖(CS)凝膠，最終得到遞藥系統(tǒng)CS/GQDs/Cyt，如圖2(a)所示。由于CS凝膠極大地抑制了GQDs的團(tuán)聚，因此與GQDs相比，CS/GQDs的熒光穩(wěn)定性明顯增強。此外，Cyt包載是通過酰胺化反應(yīng)實現(xiàn)的，在酸性介質(zhì)中GQDs和Cyt之間的酰胺鍵水解，使Cyt得以從載體中釋放，由此可見CS/GQDs/Cyt具有pH敏感性。上述研究結(jié)果為利用殼聚糖等天然多糖構(gòu)建智能、便捷的藥物控釋體系提供了新的途徑。

除了共價偶聯(lián)，GQDs還可以通過π-π相互作用實現(xiàn)藥物分子的高效吸附結(jié)合。Hu等[47]設(shè)計了基于GQD的納米飛行器(SCNAs)，它可穿透和遞送抗癌藥物到達(dá)深部腫瘤處。在該SCNAs的制備過程中，GQDs作為藥物的強吸附劑，可通過π-π堆積作用將DOX整合到其表面，實現(xiàn)化療藥物的有效負(fù)載。當(dāng)SCNAs到達(dá)腫瘤組織后，會響應(yīng)腫瘤組織處的微酸環(huán)境實現(xiàn)聚集轉(zhuǎn)變；此外，在近紅外光的照射下，GQDs可以通過局部高溫破壞腫瘤球體，同時SCNAs分解為5 nm的DOX/GQD單體，促進(jìn)化療藥物深入腫瘤組織發(fā)揮藥效，從而有效抑制腫瘤的生長，如圖2(b)所示。

圖2 CS/GQD/Cyt制備示意圖(a) [46]; SCNAs在腫瘤弱酸性環(huán)境中聚集轉(zhuǎn)變和NIR激活分解示意圖(b) [47]Fig 2 Schematic illustration showing the preparation of CS/GQDs/Cyt (a) [46], SCNAs for hierarchical tumor targeting through an aggregation transition in the weak acidity of the tumor environment and NIR-activated disassembly of SCNAs into DOX/GQDs (b) [47]

石墨烯量子點是運輸藥物的優(yōu)良載體，在納米載藥系統(tǒng)的構(gòu)建方面具有重要的應(yīng)用前景；但是要使GQDs真正應(yīng)用于臨床，還有許多問題亟待解決。比如目前只能小規(guī)模合成GQDs且得到的產(chǎn)物尺寸分布不均，因此必須盡快找到一種能對GQDs形狀和尺寸進(jìn)行調(diào)控的量化合成方法。此外，在完成藥物遞送后，如何增加GQDs載體的體內(nèi)降解速度，減少體內(nèi)蓄積也是值得考慮的問題。

2.3 黑磷量子點遞藥體系

黑磷量子點(black phosphorus quantum dots，BPQDs)由于其優(yōu)異的物理化學(xué)性能在藥物遞送方面極具應(yīng)用潛力。首先，BPQDs易與氧氣和水發(fā)生氧化反應(yīng)，最終的降解產(chǎn)物為無毒性的磷酸鹽和磷酸酯，它們不僅是人體代謝產(chǎn)物，同時也可作為體內(nèi)其他生物反應(yīng)的底物[48-50]，因此BPQDs具有良好的生物相容性和生物降解性。其次，在BPQDs結(jié)構(gòu)中每個磷原子都具有孤對電子，故擁有一定表面活性[51]，可以實現(xiàn)多種表面改性與修飾。比如，Sun等[52]報道了PEG對BPQDs的表面改性，Luo等[53]在BPQDs上成功修飾了功能性小分子葉酸。此外，黑磷(BP)表面的褶皺結(jié)構(gòu)使其具有高比表面積，從而適用于負(fù)載藥物；并且由于磷酸的作用，BP表面帶負(fù)電荷，可以通過靜電相互作用負(fù)載帶正電荷的藥物分子或納米顆粒[54-56]。

基于以上性質(zhì)，Wang等[57]將葉酸(folic acid)偶聯(lián)到BPQDs表面，并利用靜電作用負(fù)載化療藥物DOX，成功構(gòu)建出PEG@BPQD@DOX遞藥系統(tǒng)，實現(xiàn)了葉酸受體介導(dǎo)的三重協(xié)同靶向腫瘤治療。上述體系的載藥量高達(dá)65%，這證實了BPQDs作為遞藥載體具有較高載藥能力，而且PEG@BPQD@DOX具有良好的生物相容性并能被靶細(xì)胞有效內(nèi)化；此外，BPQDs可同時發(fā)揮光動力治療和光熱治療功效。這一基于BPQDs的遞藥系統(tǒng)同時具備光動力治療、光熱治療、化療和多模態(tài)成像功能，具有優(yōu)異的腫瘤抑制效果，如圖3所示。

圖3 FA-PEG @ BPQD @ DOX納米復(fù)合材料的制備及其光動力療法、光熱療法和化學(xué)療法協(xié)同抗癌機理示意圖[57]Fig 3 A schematic of the preparation of the FA-PEG@BPQD@DOX nanocomposite and its anticancer mechanism of the combination of photodynamic therapy,photothermal therapy and chemotherapy[57]

此外，BPQDs還可作為多孔納米載體的封蓋/開關(guān)材料，在化療藥物遞送中發(fā)揮關(guān)鍵作用。比如，Wu 等[58]設(shè)計了一種命名為ss-Fe3O4@C的納米載體，表面封蓋著BPQDs。ss-Fe3O4@C擁有雙層球殼狀結(jié)構(gòu)：內(nèi)部的磁鐵礦層表現(xiàn)出超順磁性，外層的介孔碳層也有一個直徑為67 nm的中心腔；DOX可以通過π-π堆積和疏水相互作用成功包裹在ss-Fe3O4@C 納米粒子上。而外層的BPQDs作為化療藥物釋放的“守衛(wèi)者”發(fā)揮著封蓋劑的功能，同時也是載藥的額外介質(zhì)。研究者分析了該體系中阿霉素的釋放動力學(xué)，發(fā)現(xiàn)在pH值=5.0 條件下，用近紅外光和10 mM谷胱甘肽共同作用腫瘤細(xì)胞時，阿霉素的釋放率可達(dá) 80%以上。

綜上，由于BPQDs具有光熱性能、生物相容性和生物降解性良好等突出優(yōu)點，在腫瘤治療中應(yīng)用前景廣闊；當(dāng)它作為載體負(fù)載化療藥物時，還可以實現(xiàn)多重協(xié)同腫瘤治療并具有多模態(tài)成像功能。但是BPQDs的固有穩(wěn)定性差，在氧氣和水的作用下會快速降解，導(dǎo)致載藥功能失效與光學(xué)特性惡化，這在一定程度上阻礙了其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)一步應(yīng)用[59-60]。為解決這一問題，研究者進(jìn)行了大量努力，取得了良好進(jìn)展：如使用金屬或高電負(fù)性元素材料對BPQDs表面進(jìn)行修飾[50,59-63]、利用生物聚合物涂層來減少BPQDs與氧氣和水分的接觸[59]，或以聚多巴胺(PDA)為涂層材料對BPQDs表面進(jìn)行鈍化等[64]。上述這些策略各有優(yōu)缺點，為BPQDs穩(wěn)定給藥、高效腫瘤治療提供了有利的參考。

2.4 氧化鋅量子點遞藥體系

氧化鋅量子點(ZnO QDs)具有細(xì)胞毒性低、生物相容性好、易于制備和生產(chǎn)成本低等優(yōu)點，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用前景廣闊[65-66]。特別地，ZnO QDs對酸具有響應(yīng)性，當(dāng)pH值<5.5時，ZnO QDs可以迅速降解為Zn2+[67]，而Zn2+對腫瘤細(xì)胞具有毒性，有助于實現(xiàn)協(xié)同治療癌癥；Nel等[68]詳細(xì)研究了ZnO QDs的溶解行為，發(fā)現(xiàn)氧化鋅量子點只有在溶解后才表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞毒性作用，并優(yōu)先殺死癌細(xì)胞?；谏鲜鰞?yōu)異性能，ZnO QDs可用于構(gòu)建pH響應(yīng)型藥物遞送系統(tǒng)，有效實現(xiàn)化療藥物的緩/控釋。

比如，Cai等[69]報道了一種基于PEG修飾氧化鋅量子點(PEG-ZnO QDs)的pH響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)，用于癌細(xì)胞內(nèi)藥物的控制釋放：負(fù)載化療藥物阿霉素(DOX)的改性ZnO QDs被癌細(xì)胞吸收后可以響應(yīng)核內(nèi)體/溶酶體中的酸性環(huán)境，溶解產(chǎn)生Zn2+，同時觸發(fā)阿霉素的釋放，起到Zn2+和DOX的協(xié)同抗腫瘤作用。其藥物遞送示意如圖4所示。研究結(jié)果表明，PEG-ZnO QDs的DOX載藥量高達(dá)30%，對應(yīng)于83.4%的負(fù)載率。在pH值=5.0的緩沖液中，在80 h后可釋放近72%的DOX，而在pH值=7.4的緩沖液中釋放的DOX的量不超過36%。

圖4 基于ZnO QDs的pH響應(yīng)性藥物遞送平臺作用機理示意圖[69]Fig 4 Schematic illustration of pH-responsive drug delivery platform based on ZnO QDs[69]

由此可見，ZnO QDs在構(gòu)建pH響應(yīng)型藥物遞送系統(tǒng)方面具有較大優(yōu)勢：腫瘤細(xì)胞的酸性環(huán)境可以很好地觸發(fā)ZnO QDs的降解反應(yīng)，產(chǎn)生Zn2+的同時也可釋放負(fù)載的化療藥物，實現(xiàn)協(xié)同腫瘤治療的功效。但值得注意的是，ZnO QDs的水穩(wěn)定性較差且在體內(nèi)容易聚集[70-72]，因此ZnO QDs藥物遞送系統(tǒng)的血液循環(huán)時間還有待提升。近年來，研究者試圖采用表面功能化修飾的方法解決這一問題，取得了一定進(jìn)展：利用兩性離子聚合物包覆ZnO QDs可以延長其體內(nèi)滯留時間， 而利用甲基丙烯酸甲酯(MMA)[73]、聚苯乙烯(PS)[74]、葉酸[75]和透明質(zhì)酸[69]等聚合物可對ZnO QDs進(jìn)行改性，改善原有性能。比如，Wang等[76]利用兩性離子聚合物CBMA-co-DMAEMA包覆ZnO QDs，構(gòu)建了一種新型的pH響應(yīng)性化療藥物遞送載體，顯著提高了ZnO QDs的水穩(wěn)定性，增加其血液循環(huán)時間，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對ZnO QDs的內(nèi)吞。研究者選擇DOX作為模型藥物，通過共價作用和Zn2+-DOX螯合物的形成將其負(fù)載到修飾后的ZnO QDs上，得到納米遞藥系統(tǒng)ZnO@P(CBMA-co-DMAEMA) -DOX。上述納米遞藥系統(tǒng)進(jìn)入癌細(xì)胞后，可實現(xiàn)溶酶體酸降解，釋放抗癌藥物DOX，從而實現(xiàn)Zn2+協(xié)同腫瘤治療。上述工作為改善ZnO QDs遞藥載體水穩(wěn)定性差、體內(nèi)易聚集的這一問題提供了有效的改性策略，相信隨著研究的不斷深入，未來會有更多新思路的誕生。

3 小 結(jié)

NHM-QDs由于其獨特的物理化學(xué)性質(zhì)、較小的尺寸和易于修飾的表面結(jié)構(gòu)，在藥物遞送方面具有較大應(yīng)用優(yōu)勢和潛在的臨床應(yīng)用前景。表2對本文涉及的各NHM-QDs在化療藥物遞送方面的特點進(jìn)行了總結(jié)。其中WDQ(mg)為無重金屬量子點遞藥體系的質(zhì)量，WD(mg)無重金屬量子點所負(fù)載的藥物質(zhì)量，Wi(mg)為投放藥物的質(zhì)量，WQ(mg)為無重金屬量子點的質(zhì)量，Ws(mg)為上清液中藥物的質(zhì)量。

表2 本文涉及的各種無重金屬量子點在化療藥物遞送方面的特點總結(jié)Table 2 Summary of the characteristics of each non-heavy metal quantum dots involved in this paper in termsof chemotherapeutic drug delivery

4 結(jié) 語

盡管NHM-QDs在化療藥物遞送方面具有優(yōu)勢，但仍有一系列問題亟待解決。首先便是生物安全性問題，如何研制出更高穩(wěn)定性和低毒性的NHM-QDs是其作為藥物載體的前提和基礎(chǔ)。雖然NHM-QDs的毒副作用相比于傳統(tǒng)量子點已經(jīng)有所下降，但當(dāng)其作為藥物載體時仍會不可避免地對正常組織產(chǎn)生毒性；因此能否開發(fā)一類由內(nèi)源性物質(zhì)構(gòu)筑、天然無毒的量子點就顯得尤為關(guān)鍵。此外，科學(xué)家們常常通過在無機量子點表面包裹有機涂層來增加其生物相容性(如用PEG包覆[77])，而有機層破裂導(dǎo)致的無機核心暴露則會成為量子點體內(nèi)毒性的來源之一。如何改善NHM-QDs的合成工藝，選擇適當(dāng)?shù)挠袡C層材料，并提高有機層的穩(wěn)定性具有重要意義。另外，目前對于NHM-QDs的生物毒性評價體系仍不夠完善，相關(guān)的毒理學(xué)研究也不夠充分；對于不同種類NHM-QDs通過血液的運輸后的組織分布情況、代謝數(shù)據(jù)還沒有系統(tǒng)地歸納，這為NHM-QDs進(jìn)一步的臨床應(yīng)用造成了阻礙。

其次，如何獲得高質(zhì)量、可大規(guī)模生產(chǎn)、合成方法簡單的NHM-QDs也有待解決。以GQDs為例，現(xiàn)有的合成方法大多規(guī)模較小且得到的產(chǎn)品尺寸分布不均，因此急需找到一種更高效且能對GQDs 的形狀和尺寸進(jìn)行調(diào)控的合成方法[78]。另外，在NHM-QDs的合成過程中如何實現(xiàn)其尺寸的精確控制異常重要。對于負(fù)載化療藥物用于腫瘤治療的NHM-QDs而言，其一方面需具有EPR 效應(yīng)(enhanced permeability and retention effect)，可以有效富集在腫瘤組織處；另一方面又要擁有較大的表面積以實現(xiàn)化療藥物的高包載。如果無法得到合適粒徑的NHM-QDs，則無法滿足特定化療藥物遞送場合的需要。

最后，有關(guān)NHM-QDs主動靶向組織的有效性研究還需繼續(xù)深入。量子點由于其較小的尺寸，在進(jìn)入生物體后，會被人體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)和單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)(MPS)非特異性識別和攝取，并迅速從血液循環(huán)中被清除[79]，因此如何實現(xiàn)量子點載藥體系對腫瘤組織的精確定位就顯得極為重要。近年來，研究者已經(jīng)做出了諸多有價值的嘗試：如在量子點表面接枝葉酸[57]、氨基葡萄糖使其靶向腫瘤細(xì)胞[80]，運用RGD短肽修飾的水相合成近紅外量子點對活體腫瘤實現(xiàn)了主動靶向[81]等。但上述手段對于某些表面官能團(tuán)較少的NHM-QDs操作困難，且接枝靶向分子的數(shù)量仍難以調(diào)控，有時靶向分子甚至?xí)c待負(fù)載藥物競爭活性位點[82]，具有一定的不可控性。

總之，NHM-QDs在藥物遞送方面的應(yīng)用研究已經(jīng)取得了很大進(jìn)展，必將受到越來越多的關(guān)注。通過綠色合成路線實現(xiàn)NHM-QDs的高效低毒、大規(guī)?？煽睾铣墒瞧湮磥淼陌l(fā)展趨勢之一。此外，由于量子點獨特的光學(xué)特性，在藥物遞送的同時還能實現(xiàn)生物成像，因此基于NHM-QDs的診療一體化研究也會大放異彩。相信在不久的將來，NHM-QDs能在疾病診斷和治療中發(fā)揮出更大的作用。