魏 萍，胡艷華，陳 嵐，吳佳玉，呂 宇，魏道瓊，王 晨，王 惠，蔡敏泓，向 錢

(1. 簡陽市人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科，四川 成都 641400； 2. 成都市食品藥品檢驗研究院質(zhì)量技術(shù)保障部，四川 成都 610045； 3. 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院醫(yī)院感染控制中心，四川 成都 610072)

腹膜炎是腹膜透析患者常見并發(fā)癥。嚴重或長時間的腹膜炎會導(dǎo)致腹膜結(jié)構(gòu)和功能的改變，最終導(dǎo)致腹膜透析失敗，患者不得不改為長期血液透析治療[1-3]。相關(guān)文獻[4-7]報道，腹膜炎是導(dǎo)致腹膜透析患者死亡的主要原因之一，可占致死原因的16%。

2019年8月，某三級甲等綜合醫(yī)院醫(yī)院感染管理部門通過該院腹膜透析中心監(jiān)測信息發(fā)現(xiàn)，自該年6月以來，腹膜透析患者中腹膜炎發(fā)病人數(shù)明顯增加，懷疑可能出現(xiàn)醫(yī)院感染暴發(fā)。醫(yī)院感染管理部門立即展開調(diào)查，以探索事件原因，制定干預(yù)措施。本文就此次調(diào)查、干預(yù)的過程和結(jié)果進行總結(jié)，報告如下。

1 資料與方法

1.1 調(diào)查對象 某三級甲等綜合醫(yī)院腎臟疾病中心患者，該中心由1個血液透析中心、1個腹膜透析中心和2個住院病區(qū)組成。自2015年起腹膜透析中心建檔的腹膜透析患者數(shù)超過300例。腹膜透析均為居家自行透析模式，患者定期至腹膜透析中心復(fù)診，若出現(xiàn)腹膜炎等癥狀則收入病區(qū)治療。本次調(diào)查在腎臟病病區(qū)和腹膜透析中心開展。

1.2 流行病學(xué)分析 為了尋找并確認與此次事件相關(guān)的危險因素，采用病例對照研究和隊列研究方法。

1.2.1 病例定義 本調(diào)查中，使用國際腹膜透析協(xié)會(International Society for Peritoneal Dialysis，ISPD)腹膜透析相關(guān)性腹膜炎的診斷標準。當腹膜透析患者出現(xiàn)以下3項中至少2項時，可診斷為腹膜透析相關(guān)性腹膜炎[8]：(1)腹膜炎臨床表現(xiàn)，即腹痛和/或透析液渾濁；(2)透出液白細胞計數(shù)>100/μL或>0.1×109/L(透析液至少在腹膜中停留2 h后再透出)，且中性粒細胞>50%；(3)透出液細菌培養(yǎng)陽性。

1.2.2 調(diào)查工具 文獻報道，導(dǎo)致慢性衰竭的疾病、透析液污染、透析操作中的無菌技術(shù)以及胃腸道癥狀(如腹瀉、便秘等)可能引發(fā)腹膜透析相關(guān)性腹膜炎[9]。訪談中醫(yī)務(wù)人員認為患者在透析操作中的無菌技術(shù)(如手衛(wèi)生、是否觸碰腹膜透析導(dǎo)管口)，攝入生冷食物而引起的腸胃不適以及患者家庭環(huán)境(如喂養(yǎng)寵物)可能與腹膜炎相關(guān)。患者訪談中，1例腹膜炎患者認為其使用的碘伏帽可能引起腹膜炎。基于上述信息制定此次調(diào)查表，收集有關(guān)危險因素，包括近期使用的碘伏帽品牌、腹膜透析液品牌、近期胃腸道癥狀(如腹瀉、便秘等)、患者腹膜透析操作前手衛(wèi)生、腹膜透析操作時是否佩戴口罩、腹膜透析操作時是否觸碰腹膜透析導(dǎo)管口、是否重復(fù)使用碘伏帽、是否養(yǎng)寵物、操作過程中是否使用一次性治療巾包裹導(dǎo)管口、近期是否進食生冷飲食、沐浴時是否污染透析導(dǎo)管口等。

1.2.3 病例對照研究 采用1∶1配對病例對照研究。納入2019年6月1日—8月17日符合病例定義的腹膜炎患者。如同一患者在此期間發(fā)生多次腹膜炎，則分別調(diào)查每次腹膜炎的相關(guān)情況，并均將其歸入病例組。為每個病例匹配1例對照，對照為該期間未發(fā)生腹膜炎的腹膜透析患者，并排除性別、年齡、基礎(chǔ)腎臟疾病對腹膜炎的影響，匹配標準為：(1)同性別、年齡差異<5歲、具有相同的腎臟基礎(chǔ)疾病。(2)估計腎小球濾過率(eGFR)、殘余腎功能指標(RRF)與病例同類別[<5 mL/(min·1.73 m2)或≥5 mL/(min·1.73 m2)][10]。

1.2.4 隊列研究 采用隊列研究進一步確定危險因素以及該危險因素的存在時間。研究對象除了病例對照中的全部患者以外，還納入2019年8月17日—9月30日腹膜透析中心接診的所有腹膜透析患者。根據(jù)病例對照研究中發(fā)現(xiàn)的危險因素將患者分為兩組，調(diào)查患者腹膜炎發(fā)生情況和危險因素存在日數(shù)。危險因素存在日數(shù)，對于發(fā)生腹膜炎的腹膜透析患者是從最近一批碘伏帽開始使用到發(fā)生腹膜炎的日數(shù)，對于未發(fā)生腹膜炎者則是從最近一批碘伏帽開始使用到調(diào)查當日的日數(shù)。

1.3 微生物學(xué)檢測 收集調(diào)查日(8月17日)所有腹膜透析相關(guān)性腹膜炎病例的透出液標本，進行細菌培養(yǎng)。收集上述病例未使用的同批次透析液和碘伏帽，進行細菌培養(yǎng)和內(nèi)毒素檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 將所有數(shù)據(jù)輸入Epi Data數(shù)據(jù)庫(3.1.5版，美國疾病控制與預(yù)防中心)，并使用SPSS 23.0軟件(IBM公司)進行統(tǒng)計分析。病例對照研究計算比值比(OR)和95%可信區(qū)間(CI)，在logistic回歸分析中，采用后退逐步法，計算校正比值比(adjustedOR)、95%CI及P值，保留P≤0.05的變量。隊列研究中，采用多因素Cox比例風(fēng)險回歸分析腹膜透析相關(guān)性腹膜炎的危險因素，使用Kaplan-Meier生存分析檢驗危險因素存在時間與發(fā)生腹膜炎的累積風(fēng)險。P≤0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腹膜透析相關(guān)性腹膜炎發(fā)病情況 2019年6—7月，腹膜透析中心的腹膜透析相關(guān)性腹膜炎的發(fā)病率分別為2.54%、3.99%，高于2015—2018年同期的平均發(fā)生率(1.18%和1.76%)。2019年8月開始停用“YW”牌碘伏帽后，腹膜透析相關(guān)性腹膜炎發(fā)生率下降至以往4年平均水平。見圖1。

圖1 2019年和2015—2018年腹膜透析相關(guān)性腹膜炎發(fā)病情況

2.2 腹膜透析相關(guān)性腹膜炎患者臨床表現(xiàn)和實驗室結(jié)果 腹膜透析患者通常居家自我透析，并常規(guī)周期性至腹膜透析中心進行復(fù)診。當出現(xiàn)疑似腹膜炎癥狀時，患者立即至腹膜透析中心就診，根據(jù)病情程度確定是否收入腎臟病病區(qū)住院治療。2019年6月1日—8月17日，腎臟病病區(qū)收治19例腹膜透析患者，共發(fā)生24例次腹膜透析相關(guān)性腹膜炎。其中，1例患者在此期間發(fā)生3次腹膜炎，3例患者發(fā)生2次。19例患者的年齡為25～91歲，中位年齡為58歲；男性5例(26.32%)，女性14例(73.68%)；透析時間為1～58個月，中位時間為10.50個月。患者臨床癥狀及實驗室結(jié)果見表1。

表1 24例次腹膜透析相關(guān)性腹膜炎患者臨床特征及實驗室結(jié)果

2.3 病例對照研究 病例組納入24例次腹膜透析相關(guān)性腹膜炎患者，對照組匹配24例患者。logistic回歸分析表明，共有91.67%(22/24)的病例組患者使用“YW”牌碘伏帽，而對照組患者使用率僅為41.67%(10/24)。使用“YW”牌碘伏帽是腹膜透析相關(guān)性腹膜炎發(fā)生的獨立危險因素(校正OR=15.40，95%CI：2.93～80.95，P=0.001)。見表2。

表2 腹膜透析相關(guān)性腹膜炎患者的危險因素分析

2.4 隊列研究 隊列研究共納入148例患者，根據(jù)碘伏帽的情況，將75例使用“YW”牌碘伏帽的患者納入暴露組，73例使用“B”和“P”牌碘伏帽的患者納入非暴露組。最近一批碘伏帽使用時間≤13 d時，使用“YW”牌碘伏帽患者的腹膜透析相關(guān)性腹膜炎的發(fā)生率高于使用“B”和“P”牌碘伏帽，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。Kaplan-Meier生存分析顯示隨著使用“YW”牌碘伏帽日數(shù)的增加，腹膜炎發(fā)生累積風(fēng)險顯著增加，見圖2。在多變量Cox比例風(fēng)險回歸分析中，同樣顯示使用“YW”牌碘伏帽是腹膜透析相關(guān)性腹膜炎發(fā)生的獨立危險因素(HR=6.81，95%CI：2.61～17.77，P<0.01)。

表3 兩組患者碘伏帽不同使用日數(shù)的腹膜炎發(fā)生情況

圖2 使用不同品牌碘伏帽的腹膜透析相關(guān)性腹膜炎累積風(fēng)險圖(Kaplan-Meier生存分析)

2.5 微生物學(xué)檢測結(jié)果 從腹膜透析相關(guān)性腹膜炎患者中共收集19袋腹膜透析液標本和19個碘伏帽(包括18個“YW”牌碘伏帽，1個“P”牌碘伏帽)進行細菌培養(yǎng)，均未見細菌生長；檢測內(nèi)毒素，結(jié)果均低于檢測限。

3 討論

腹膜透析中心的監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，2015—2018年腹膜透析相關(guān)性腹膜炎的平均發(fā)病率為1%～2%。通常每年有兩個發(fā)病高峰(2—3月和7—9月)，可能與中國傳統(tǒng)的春節(jié)和夏季飲食或生活習(xí)慣的變化有關(guān)。但即使在發(fā)病高峰，腹膜透析相關(guān)性腹膜炎發(fā)病率也不超過2%，而2019年6、7月份分別達到2.54%、3.99%，顯著高于2015—2018年同期的平均發(fā)病率(1.18%和1.76%)。因此，2019年6、7月份該院可能存在腹膜透析相關(guān)性腹膜炎的暴發(fā)。

研究[11-12]報道，由于透析液的內(nèi)毒素污染、腹膜內(nèi)或腹腔臟器炎癥反應(yīng)、藥物引起的化學(xué)性腹膜炎，會出現(xiàn)細菌培養(yǎng)結(jié)果陰性但透出液中中性粒細胞增多的情況。例如在患有膽囊炎、胰腺炎、闌尾炎、腎炎、疝或小腸嵌頓、持續(xù)非臥床腹膜透析并伴有腸系膜功能不全以及無菌性腹膜內(nèi)膿腫破裂的病例中，存在中性粒細胞浸潤到透析液中的情況[13-17]。另有腹膜透析液內(nèi)毒素污染引起無菌性腹膜炎流行，腹腔內(nèi)注入萬古霉素或硫代硫酸鈉注射液導(dǎo)致化學(xué)性腹膜炎的報道[18-20]。在本次調(diào)查中，腹膜炎患者未觀察到腹膜內(nèi)或腹腔臟器炎癥反應(yīng)，透析液的內(nèi)毒素檢測也排除了內(nèi)毒素污染的可能性。

此次暴發(fā)的大多數(shù)病例與既往細菌性腹膜炎病例有顯著不同。首先，僅有12.50%(3/24)的透出液培養(yǎng)結(jié)果顯示細菌生長，而既往的腹膜炎患者透出液細菌培養(yǎng)結(jié)果陽性率高達70%～80%；其次，按照ISPD的建議，通過經(jīng)驗性使用抗菌藥物來治療腹膜炎[21-22]，但是多例患者在治療未中斷的情況下發(fā)生多次腹膜炎(1例患者發(fā)生3次，3例患者發(fā)生2次)，當實施干預(yù)措施后，上述患者很快完全治愈并出院；此外，流行病學(xué)調(diào)查顯示，本次腹膜炎暴發(fā)“YW”牌碘伏帽引起，但是腹膜透析液和碘伏帽的內(nèi)毒素檢測和細菌培養(yǎng)結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)細菌學(xué)證據(jù)。綜合以上資料，判斷為“YW”牌碘伏帽引起的腹膜透析相關(guān)性化學(xué)性腹膜炎暴發(fā)，推測可能是由“YW”牌碘伏帽中海綿上附著的化學(xué)物質(zhì)引起。

當調(diào)查發(fā)現(xiàn)“YW”牌碘伏帽可引起腹膜透析相關(guān)性腹膜炎后，腹膜透析中心立即通知所有腹膜透析患者尤其是仍在住院治療的腹膜炎患者停止使用“YW”牌碘伏帽。經(jīng)此干預(yù)措施，腹膜透析相關(guān)性腹膜炎發(fā)病率很快降低到過去4年的平均水平。這一過程也進一步證實這是一起由“YW”牌碘伏帽引起的腹膜透析相關(guān)性化學(xué)性腹膜炎暴發(fā)。

本次調(diào)查存在的不足之處。首先，因檢測技術(shù)限制，無法對碘伏帽中的化學(xué)物質(zhì)進行分析，無法準確檢出引起炎癥反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)；其次，“YW”牌碘伏帽在全國腹膜透析患者中廣泛使用，可能在許多開展腹膜透析治療的醫(yī)療機構(gòu)都出現(xiàn)了類似的腹膜炎患者，如果可以開展多中心調(diào)查，則相關(guān)影響因素的結(jié)論將更明確；此外，本次調(diào)查涉及多個批次“YW”牌碘伏帽，難以確定相關(guān)批號。