潘青松 馮占榮 趙 乾 徐鐵巖 丁 穎 房小雙

(南京中醫(yī)藥大學(xué)沭陽(yáng)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 沭陽(yáng) 223600)

糖尿病性骨質(zhì)疏松癥(diabetic osteoporosis，DOP)為糖尿病常見并發(fā)癥，其發(fā)病與年齡和血糖水平呈正相關(guān)，往往帶來骨折等嚴(yán)重后果，對(duì)患者生活質(zhì)量影響巨大[1]?，F(xiàn)有研究認(rèn)為，DOP發(fā)病機(jī)制主要為糖毒性導(dǎo)致骨礦物質(zhì)代謝紊亂，胰島素缺乏削弱成骨作用等[2]。臨床常用的治療手段是生活方式干預(yù)、調(diào)節(jié)血糖以及充足的日照和適量補(bǔ)充鈣劑等，但往往難以取得預(yù)期療效[3-4]。目前，中醫(yī)藥治療DOP取得了一定進(jìn)展，大多數(shù)學(xué)者主要從脾、肝、腎三臟論治，從肺論治較少。本研究“從肺論治”采用清燥救肺湯治療DOP肺熱津傷證60例，并與碳酸鈣D3片聯(lián)合阿法骨化醇膠囊治療60例對(duì)照，觀察臨床療效及對(duì)血清同型半胱氨酸(Hcy)水平的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月—2019年10月南京中醫(yī)藥大學(xué)沭陽(yáng)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科門診(44例)及住院(76例)的DOP肺熱津傷證患者120例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組60例，男26例，女34例；年齡66～84歲，平均(75.63±7.28)歲；DOP病程2～14年，平均(7.70±3.46)年。對(duì)照組60例，男24例，女36例；年齡67～81歲，平均(74.96±6.86)歲；DOP病程4～10年，平均(7.67±1.39)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病的診斷參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]。骨質(zhì)疏松癥的診斷參照《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2017)》[6]。肺熱津傷證參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]，證見口渴多飲，口舌干燥，尿頻量多，煩熱多汗，舌邊尖紅，苔薄黃，脈洪數(shù)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 病情基本穩(wěn)定；患者對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 患有風(fēng)濕免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病及其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等影響骨代謝者；骨質(zhì)疏松導(dǎo)致骨折、畸形、殘疾，甚至失去勞動(dòng)能力者；嚴(yán)重肝、腎功能受損者；已接受除清燥救肺湯以外的其他中醫(yī)治療者；合并有影響骨代謝的其他疾病者；長(zhǎng)期服用其他有關(guān)藥物，不能立即停藥者；過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克盟幬镞^敏者；年齡<65歲或>85歲者。

1.3 治療方法 2組患者原有降糖方案不變，同時(shí)進(jìn)行健康宣教，引導(dǎo)其形成良好的生活作息習(xí)慣，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)，定期復(fù)查等。

1.3.1 對(duì)照組 予碳酸鈣D3片(惠氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950029) 1粒，每日晚飯后口服；阿法骨化醇膠囊[康臣藥業(yè)(內(nèi)蒙古)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041837]1粒，每日晚飯后口服。連服24周。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加清燥救肺湯。藥物組成：煅石膏10 g，桑葉10 g，甘草3 g，黑芝麻10 g，人參10 g，阿膠(烊化)10 g，麥冬10 g，杏仁6 g，炙枇杷葉10 g。日1劑，水煎取汁200 mL，分早、晚2次餐后溫服，連續(xù)服用24周。

1.4 觀察指標(biāo) ①治療前后使用瑞士羅氏公司Cobase601全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)2組患者血骨鈣素(BGP)、Ⅰ型膠原交聯(lián)N-末端肽 (NTX)和血清Hcy水平。使用AU5800型全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司)檢測(cè)空腹血糖(FPG)、餐后2小時(shí)血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。②治療前后采用 Prodigy 型雙能 X 線骨密度儀(美國(guó) GE Lunar Prodigy公司)測(cè)量2組患者第1～4腰椎骨密度T值。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》擬定[7]。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，骨密度明顯增加；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，骨密度無下降；無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組治療前后FPG、2 hPG、HbA1c水平比較 見表2。

表2 2組治療前后FPG、2 hPG、HbA1c水平比較

由表2可見，治療后2組FPG、2 hPG、HbA1c水平均較本組治療前無明顯變化 (P>0.05)。

2.3 2組治療前后BGP、NTX及骨密度T值比較 見表3。

表3 2組治療前后BGP、NTX及骨密度T值比較

由表3可見，治療后2組BGP水平和骨密度T值均較本組治療前升高(P<0.05)，NTX水平較本組治療前下降(P<0.05)，且治療組BGP水平和骨密度T值均高于對(duì)照組(P<0.05)，NTX水平低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后血清Hcy水平比較 見表4。

表4 2組治療前后血清Hcy水平比較

由表4可見，治療后治療組血清Hcy水平較本組治療前降低(P<0.05)，且低于對(duì)照組治療后(P<0.05)。對(duì)照組治療后血清Hcy水平較本組治療前無明顯變化(P>0.05)。

3 討論

目前DOP發(fā)病機(jī)制尚不清楚。研究顯示，胰島素敏感性或胰島素水平降低可導(dǎo)致成骨細(xì)胞受到抑制，BGP生成和分泌減少，促進(jìn)骨膠原合成，加速骨吸收[8]。高尿糖可抑制腎小血管吸收鎂、磷、鈣，加速鈣丟失，引起骨密度降低[9]。另外，糖尿病患者需要長(zhǎng)期控制飲食，引起血鈣水平過低從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥[10-11]。碳酸鈣D3片為臨床常用的補(bǔ)充鈣劑。阿法骨化醇屬于激素前體或激素原，可增加血循環(huán)中1,25-二羥基維生素D3含量，促進(jìn)小腸、腎小管對(duì)鈣離子的重吸收，并能夠有效抑制甲狀旁腺增生從而抑制甲狀旁腺激素的合成和釋放，進(jìn)而達(dá)到調(diào)節(jié)肌肉鈣代謝、抑制骨吸收、加速骨形成的目的[12-13]。

中醫(yī)古籍中并無DOP的病名記載，多數(shù)學(xué)者將其歸屬于“消渴合并骨痿”范疇。關(guān)于其發(fā)病機(jī)制，《內(nèi)經(jīng)》有載“肺熱葉焦……則生痿躄”，認(rèn)為“痿躄”發(fā)生的原因?yàn)榉闻K受熱，又言“骨痿生于大熱也”?！度彘T事親》載：“大抵痿之為病……總因肺受火熱，葉焦之故。”可見肺臟在DOP的發(fā)生發(fā)展中有重要作用。肺氣的宣發(fā)肅降是人體津液運(yùn)行的主要?jiǎng)恿Γ螝庑l(fā)功能正常，則“水精四布,五經(jīng)并行”，骨骼及肌肉得以充養(yǎng)和滋潤(rùn)。肺為嬌臟，無論外熱、內(nèi)熱皆可致肺葉受熱，多生病變。消渴患者本就陰虛內(nèi)熱，加之熱邪犯肺，煎灼肺津，耗傷肺氣，肺失宣降，氣血津液不得輸布，又肺氣郁遏，經(jīng)絡(luò)阻滯，血不外達(dá)，肌肉骨骼失于濡養(yǎng)，終致肢體痿痹不用，發(fā)為骨痿?！度彘T事親》總結(jié)前人理論，認(rèn)為“痿躄屬肺，脈痿屬心，筋痿屬肝，肉痿屬脾，骨痿屬腎?？傄蚍问芑馃?葉焦之故，相傳于四臟，痿病成矣”。肺葉受熱后傳病四臟，終成痿病，其過程隱匿，因此常常忽略肺熱與DOP的聯(lián)系。此外，肺脾為子母關(guān)系，肺氣虛弱，子病犯母，脾氣亦衰，“脾氣虛則四肢廢痿不用(《靈樞·本神》)”。清燥救肺湯來源于《醫(yī)門法律》，方中桑葉清宣肺氣；杏仁、炙枇杷葉，一宣一降，肺氣得以升降；煅石膏清瀉肺熱，因其辛寒，佐以人參、甘草，意為清中有補(bǔ)，培土生金；加麥冬、黑芝麻、阿膠養(yǎng)肺潤(rùn)燥，肺得滋潤(rùn)方可清肅下降。諸藥合用，既清燥熱又養(yǎng)陰液以治燥熱傷肺。本研究結(jié)果顯示，治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，說明清燥救肺湯治療DOP肺熱津傷證臨床療效確切。

BGP是由成骨細(xì)胞合成和分泌的結(jié)構(gòu)蛋白，是構(gòu)成骨基質(zhì)非膠原蛋白的主要成分，是反映骨形成的特異性指標(biāo)，BGP水平越高，骨形成速度越快，代謝情況與骨密度的變化呈正相關(guān)[14]。NTX是一種低分子肽，主要由吡啶啉和脫氧吡啶啉組成，是Ⅰ型膠原在代謝過程中N末端被組織蛋白酶K分解后的8-氨基酸片段，是骨吸收的生化指標(biāo)，主要反映骨吸收的速率，是監(jiān)測(cè)骨吸收變化最敏感的指標(biāo)[15-16]。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組NTX較對(duì)照組更低，BGP、骨密度T值較對(duì)照組更高(P<0.05)，表明清燥救肺湯可抑制骨吸收，促進(jìn)骨形成，增加骨密度。

Hcy被認(rèn)為是糖尿病患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[17]。大量報(bào)道顯示Hcy與骨質(zhì)疏松發(fā)病呈正相關(guān)[18]，這可能與Hcy對(duì)骨膠原網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響從而抑制骨質(zhì)形成，使骨量減少等機(jī)制有關(guān)[19-20]。Hcy在氧化還原反應(yīng)中產(chǎn)生活性氧可降低胰島素分泌細(xì)胞活力，減弱葡萄糖激酶磷酸化反應(yīng)和胰島素分泌反應(yīng)，并引起細(xì)胞凋亡，其血清含量還與糖尿病的發(fā)病率呈正相關(guān)[21-22]。因此，積極控制DOP患者血清Hcy水平具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組Hcy水平較對(duì)照組更低(P<0.05)。

綜上所述，清燥救肺湯治療組可改善DOP患者臨床癥狀，改善骨代謝，增加骨密度，“從肺論治”效果明顯，可能與降低Hcy水平有關(guān)?！皬姆握撝巍贬槍?duì) DOP發(fā)病的上游病因治療，符合中醫(yī)“治未病”思想，為臨床治療以及預(yù)防提供了全新思路，彰顯出中醫(yī)辨證論治的優(yōu)勢(shì)。