周海濤，黃 超，王 浩，劉瑞華，杜艷姣，任向陽

(鄭州大學附屬洛陽中心醫(yī)院 a.中心實驗室; b.神經內科，河南 洛陽 471009)

急性缺血性腦卒中是最常見的卒中類型，約占我國腦卒中的70%[1]。大量研究支持，血清同型半胱氨酸(homocysteine, HCY)水平的升高和動脈粥樣硬化性疾病存在聯(lián)系[2-3]。持續(xù)高濃度的HCY可激活氧化應激[4]，損傷血管內皮細胞，觸發(fā)平滑肌細胞增殖，最終逐漸形成動脈粥樣硬化，斑塊形成、脫落，血管狹窄，缺血性腦卒中等病理結果[5-7]。HCY雖然可造成動脈粥樣硬化和缺血性腦卒中，但多項臨床研究表明[8-10]，通過聯(lián)合應用B族維生素和葉酸降低HCY水平并不能使缺血性腦卒中患者在二級預防中獲益，其中原因值得深入探討。動脈粥樣硬化、缺血性腦卒中與HCY之間的關系并非簡單的線性關系。此前我團隊經研究發(fā)現(xiàn)，HCY與大腦中動脈狹窄無相關性[11]，卻與動脈粥樣硬化顯著相關[12-14]，三者在缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展中存在遞進關系。因此，有必要進一步研究缺血性腦卒中人群中HCY的分布特點，篩選潛在獲益人群，降低目標人群HCY水平，或許能夠改善缺血性腦卒中的二級預防。

目前，國內已報道的關于缺血性腦卒中人群中HCY的臨床特點研究，大部分樣本量偏少，本研究共納入急性缺血性腦卒中患者1 055例，樣本量較大，參考意義較大，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇 本研究為回顧性分析，納入2019年1月-2019年12月于我院神經內科住院治療的急性缺血性腦卒中患者1 055例。納入標準：(1)發(fā)病時間在1周之內，且美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIH Stroke Scale，NIHSS)評分小于21分；(2)存在急性神經系統(tǒng)功能缺損的癥狀和體征；(3)完成頭顱MRI檢查，且DWI和ADC序列支持急性缺血性腦卒中診斷。排除標準：(1)合并急性期腦出血，不包括SWI序列提示的微出血；(2)合并惡性腫瘤；(3)合并嚴重代謝性疾病，不包括2型糖尿病；(4)合并嚴重肝腎功能不全；(5)合并影響HCY代謝的遺傳性疾病。

1.2方法 收集符合入組條件的急性缺血性腦卒中患者一般臨床資料：性別、年齡、吸煙史、飲酒史、疾病史(有無高血壓病、2型糖尿病、冠心病、心房顫動)。其中吸煙史根據(jù)程度分為無吸煙、偶爾吸煙或戒煙、經常吸煙3個等級，飲酒根據(jù)程度分為無飲酒、偶爾飲酒或戒酒、經常飲酒3個等級。

并測定研究對象HCY水平。于患者入院第2天空腹抽取靜脈血2～3 ml，2小時內送檢。HCY濃度測定由日立H7600全自動生化儀測定，試劑由四川成都邁克科技有限公司提供，檢測方法采用循環(huán)酶法，嚴格按說明書進行操作。HCY正常值范圍為4.0～15.4 μmol/L。

2 結 果

2.1一般臨床資料 共入急性缺血性腦卒中患者1 055例，年齡28～98歲，平均(66.4±11.7)歲；其中男性670例(63.5%)，女性385例(36.5%)；HCY水平為3.7～115.5 μmol/L，平均(20.1±13.0) μmol/L。其他一般資料還包括吸煙史、飲酒史、疾病史(有無高血壓病、2型糖尿病、冠心病、心房顫動)，見表1。

表1 一般臨床資料特征

2.2HCY水平分層比較 為了解HCY水平的分布特點，將HCY水平由低到高分為3組：≤15.4 μmol/L、15.5～30.0 μmol/L和>30.0 μmol/L組。男性在15.5～30.0 μmol/L和>30.0 μmol/L組占比顯著高于女性，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；15.5～30.0 μmol/L 組年齡最高，>30.0 μmol/L組年齡最低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；各組2型糖尿病比例存在顯著差異，高血壓病、冠心病、心房顫動比例比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 HCY水平分層比較

2.3HCY性別與臨床疾病 不同性別、年齡之間HCY水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，女性的年齡大于男性，但其HCY水平卻顯著低于男性(均P<0.05)。此外，女性冠心病比例顯著高于男性(P<0.05)。兩組高血壓病、2型糖尿病和心房顫動比例比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表3。

表3 不同性別HCY比較

2.4按性別、年齡分層后的HCY水平比較 以性別、年齡分層后的HCY比較顯示，男性中各年齡段HCY水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；女性中各年齡段HCY水平不等，年齡>80歲人群HCY水平高于<50歲及71～80歲人群(均P<0.05)。見表4。

表4 按性別及年齡分層后的HCY水平比較

2.5HCY相關危險因素的回歸分析 采用二分類Logistic回歸分析HCY的危險因素，以HCY水平<15 μmol/L定義為0，≥15 μmol/L定義為1，以男性定義為1，女性定義為0，吸煙和飲酒按照頻率由少到多分別定義為0、1和2，高血壓病等疾病史按有無分別定義為1和0。在調整吸煙、飲酒、高血壓病、冠心病和心房顫動因素后，男性、年齡和2型糖尿病是HCY的獨立危險因素，其OR值分別為3.526、1.030和2.116。見表5。

表5 HCY危險因素的二分類Logistic 回歸分析

3 討 論

本研究分析急性缺血性腦卒中患者1 055例HCY水平變化特點，發(fā)現(xiàn)男性、高齡和2型糖尿病是HCY的獨立危險因素，與以往報道一致[11, 15-16]，提示在缺血性腦卒中的二級預防中，降低此類人群HCY水平可能獲益更大。

HCY是甲硫氨酸即蛋氨酸代謝的重要中間產物。從食物中攝取的甲硫氨酸第一步先轉化成S-腺苷甲硫氨酸，這一步反應為機體內甲基化修飾反應提供了重要的甲基基團。S-腺苷甲硫氨酸去甲基反應完成后變成S-腺苷同型半胱氨酸，隨即被水解產生腺苷和HCY[17-19]。產生的HCY受甲硫氨酸合成酶催化再生為甲硫氨酸，此過程需要輔因子維生素B12和輔助底物甲基四氫葉酸共同參與。此外，HCY可受胱硫醚合成酶催化通過轉巰基作用生成半胱氨酸。葉酸、維生素B12 及參與HCY代謝過程重要酶類的缺乏或功能障礙均可導致HCY水平的升高[20-21]。如高于15 μmol/L稱為高HCY血癥，根據(jù)血清HCY水平可將其嚴重程度可分為輕度(16～30 μmol/L)、中度(>30～100 μmol/L)和重度(>100 μmol/L)[22]。

HCY升高可導致血管內皮細胞及組織產生氧化應激反應，導致動脈粥樣硬化[23-25]。此外，HCY水平升高還是急性缺血性卒中預后不良及早期神經功能惡化的獨立危險因素[26]。但是，近年來大量以降低HCY水平為手段來預防缺血性腦卒中的臨床研究卻未得到一致的陽性結果[27-31]，使HCY在缺血性腦卒中一級和二級預防中的作用受到質疑。原因除了HCY、動脈粥樣硬化和缺血性腦卒中之間的遞進關系外，年齡、性別、合并癥及基因等因素也發(fā)揮著重要作用。年齡是公認的HCY水平升高的危險因素，年齡越大，機體參與HCY代謝的各種酶的活性下降，加上B族維生素及葉酸等營養(yǎng)物質攝入及吸收障礙，從而引起HCY水平升高[32]。本研究與之前的報道結果一致[11, 33]，性別也是影響HCY的重要因素，男性HCY水平較女性高，這種差異可能與生活習慣、內分泌情況和遺傳因素等相關[34-36]。本研究未發(fā)現(xiàn)吸煙和飲酒與HCY有相關性。HCY與2型糖尿病有密切關系，胰島素抵抗或缺乏可能是2型糖尿病患者HCY水平升高的原因之一。此外，遺傳因素也發(fā)揮著重要作用，如葉酸代謝相關基因MTHFR C677T位點多態(tài)性可導致HCY水平升高[37]。此外，本研究仍存在一些不足之處。未能對入組患者檢測HCY代謝過程中的相關基因；樣本量雖然相對較大，但按性別及年齡分層后仍顯不足，需要進一步擴大樣本量研究。

總之，本研究分析急性缺血性腦卒中患者HCY變化特點，發(fā)現(xiàn)男性、高齡和2型糖尿病患者HCY水平較高，這類人群降低HCY在缺血性腦卒中的二級預防中獲益更大。雖然性別、年齡為固有因素，但對男性、高齡人群加強葉酸、維生素B12和維生素B6的補充，降低HCY水平，將有助于減少缺血性腦卒中的復發(fā)，但仍需要進一步的臨床研究驗證。