諶 燕，盧春霖，肖華亮，趙連花

碰撞癌臨床少見(jiàn)。1864年由Virchow首先對(duì)該病進(jìn)行命名。碰撞癌是指在同一個(gè)器官或者臟器發(fā)生兩種或兩種以上不同組織來(lái)源的惡性腫瘤，腫瘤之間相互碰撞、相互鄰接、相互浸潤(rùn)，兩者卻無(wú)明顯的移行和過(guò)渡現(xiàn)象[1]。碰撞癌可發(fā)生于賁門、肛管、子宮頸等處，罕見(jiàn)發(fā)生于食管[2]。本文回顧性分析9例碰撞癌的臨床病理學(xué)特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在提高臨床和病理醫(yī)師對(duì)其的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2010年12月～2020年12月陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院病理科存檔的9例食管碰撞癌。臨床資料來(lái)自醫(yī)院電子病例系統(tǒng)。所有病例石蠟包埋標(biāo)本均重新制片，進(jìn)行HE染色，并由兩位高年資病理醫(yī)師重新閱片，嚴(yán)格按形態(tài)學(xué)及免疫組化診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合臨床病史排除轉(zhuǎn)移性可能，最終確定診斷。本實(shí)驗(yàn)經(jīng)中國(guó)人民解放軍特色醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，全封閉自動(dòng)脫水機(jī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，分別行HE及免疫組化EnVision法染色。一抗CK、CK5/6、CK7、CK8/18、CgA、vimentin、desmin、MyoD1、Myogenin均購(gòu)自北京中杉金橋生物公司。一抗p63、p40、CD10、S-100、SMA、CD117、Syn、CD56、Ki-67均購(gòu)自福州邁新生物公司。操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征本組9例食管碰撞癌中，男性7例，女性2例，年齡54～74歲，平均64歲。患者無(wú)其它腫瘤病史。食管碰撞癌患者臨床表現(xiàn)缺乏特異性，與其他食管腫瘤相同，均表現(xiàn)為吞咽困難等常見(jiàn)癥狀。胃鏡檢查：5例表現(xiàn)為食管下段腫物，術(shù)前均診斷為鱗狀細(xì)胞癌；3例表現(xiàn)為食管中段腫物，術(shù)前均診斷為鱗狀細(xì)胞癌；1例為食管中段腫物，術(shù)前診斷為食管高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma, NEC)。按食管癌最新TNM分期，即美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)和國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)聯(lián)合制定的惡性腫瘤TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期：T1bN0M0 1例，T2N0M0 5例，T2N2M0 1例，T3N3M1 1例，TxNxMx 1例(活檢標(biāo)本)。9例中7例獲得隨訪資料，隨訪時(shí)間0.5～6年，其中4例術(shù)后無(wú)瘤存活；1例隨訪1年死于本病(未行手術(shù)保守治療)；1例術(shù)后1個(gè)月發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，術(shù)后4個(gè)月發(fā)生肺、骨轉(zhuǎn)移，術(shù)后半年死于本??；1例術(shù)后4年死于并發(fā)癥。2例失訪(表1)。

表1 9例食管碰撞癌的臨床特征

2.2 眼觀4例為食管中下段潰瘍型腫物，2例為食管中段髓質(zhì)型腫物，1例為食管中下段蕈傘型腫物，1例為食管中段糜爛。腫物大小2.0 cm×1.5 cm×0.7 cm～5.5 cm×4.0 cm×3.0 cm，最大徑平均約3.8 cm。腫物切面灰白或灰褐色，質(zhì)地中等，質(zhì)脆，可見(jiàn)壞死。

2.3 鏡檢碰撞癌的兩種腫瘤成分符合各自的形態(tài)學(xué)診斷特點(diǎn)，兩種成分之間相互碰撞、相互鄰接、相互浸潤(rùn)，但無(wú)明顯的移行和過(guò)渡現(xiàn)象。6例鱗狀細(xì)胞癌碰撞小細(xì)胞癌(圖1)：一種腫瘤成分具有典型的小細(xì)胞癌的病理診斷特點(diǎn)：瘤細(xì)胞較小，多呈淋巴細(xì)胞樣或燕麥細(xì)胞樣，細(xì)胞核不規(guī)則，染色質(zhì)細(xì)膩、胡椒鹽樣，可見(jiàn)較多核分裂象，胞質(zhì)稀少嗜堿性或呈裸核狀，伴壞死；另一種腫瘤成分具有典型的鱗狀細(xì)胞癌特點(diǎn)：腫瘤呈巢狀分布，可見(jiàn)細(xì)胞間橋和胞質(zhì)內(nèi)角化，兩種成分無(wú)過(guò)渡移行趨勢(shì)及交叉混合現(xiàn)象。1例鱗狀細(xì)胞癌碰撞腺樣囊性癌(圖2)：一種腫瘤成分具有經(jīng)典型腺樣囊性癌的病理特點(diǎn)：瘤細(xì)胞呈不規(guī)則的團(tuán)塊狀排列，其內(nèi)有較多圓形、卵圓形囊樣腔隙，呈篩孔狀，腔隙周圍內(nèi)襯肌上皮細(xì)胞，瘤細(xì)胞呈基底樣，多邊形，大小一致，胞質(zhì)少，淡嗜堿性，邊界不清楚；另一種腫瘤成分具有典型鱗狀細(xì)胞癌的病理特點(diǎn)，兩種成分分界清楚，中間間隔纖維結(jié)締組織及平滑肌組織。1例大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌碰撞腺樣囊性癌(圖3)：兩種腫瘤成分分界清楚，無(wú)移行過(guò)渡。1例大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌碰撞橫紋肌肉瘤(圖4)：一種腫瘤成分瘤細(xì)胞呈實(shí)性巢、團(tuán)塊狀排列，瘤細(xì)胞較大呈多角形，胞質(zhì)嗜酸性顆粒狀，核多形性，染色質(zhì)空泡狀，核仁可見(jiàn)，核分裂象多見(jiàn)；另一種腫瘤成分瘤細(xì)胞由呈束狀排列的梭形細(xì)胞構(gòu)成，其間散在胞質(zhì)紅染的梭形、多角形橫紋肌母細(xì)胞，可見(jiàn)核分裂象。兩種不同腫瘤成分交叉混合，但無(wú)過(guò)渡移行趨勢(shì)。

圖1 鱗狀細(xì)胞癌碰撞小細(xì)胞癌：圖左上側(cè)鱗狀細(xì)胞呈癌巢團(tuán)狀排列，可見(jiàn)胞質(zhì)內(nèi)角化，右下側(cè)瘤細(xì)胞排列成團(tuán)片狀，瘤細(xì)胞較小，多呈淋巴細(xì)胞樣或燕麥細(xì)胞樣，其間可見(jiàn)纖維結(jié)締組織分隔 圖2 鱗狀細(xì)胞癌碰撞腺樣囊性癌：上方腺樣囊性癌瘤細(xì)胞呈不規(guī)則的團(tuán)塊排列，其內(nèi)可見(jiàn)圓形、卵圓形腔隙，呈篩孔狀，瘤細(xì)胞呈基底樣，多邊形，大小一致，胞質(zhì)少，淡嗜堿性，下方鱗狀細(xì)胞癌呈巢團(tuán)狀排列，中間以肌纖維分隔 圖3 大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌碰撞腺樣囊性癌：右上側(cè)腺樣囊性癌瘤細(xì)胞呈不規(guī)則的團(tuán)塊排列，其內(nèi)可見(jiàn)圓形、卵圓形腔隙，左下側(cè)大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌瘤細(xì)胞呈實(shí)性巢、團(tuán)塊狀排列，之間隔以纖維結(jié)締組織 圖4 大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌碰撞橫紋肌肉瘤：圖中可見(jiàn)兩種瘤細(xì)胞形態(tài)，大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌腫瘤細(xì)胞呈實(shí)性巢、團(tuán)塊狀排列，橫紋肌肉瘤細(xì)胞彌漫成片，兩種不同腫瘤成分交叉混合，但無(wú)過(guò)渡移行趨勢(shì) 圖5 大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌碰撞橫紋肌肉瘤的大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌區(qū)域CgA(+)，EnVision法 圖6 大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌碰撞橫紋肌肉瘤的橫紋肌肉瘤區(qū)域desmin(部分+)，EnVision法 圖7 大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌碰撞橫紋肌肉瘤的橫紋肌肉瘤區(qū)域Myogenin(散在+)，EnVision法

2.4 免疫表型碰撞癌的兩種腫瘤成分符合各自的免疫表型。本組6例鱗狀細(xì)胞癌碰撞小細(xì)胞癌中鱗狀細(xì)胞癌區(qū)域腫瘤細(xì)胞CK5/6、p40和p63均(+)；小細(xì)胞癌區(qū)域腫瘤細(xì)胞CD56、Syn和CgA均(+)，Ki-67增殖指數(shù)約80%。1例鱗狀細(xì)胞癌碰撞腺樣囊性癌中鱗狀細(xì)胞癌區(qū)域腫瘤細(xì)胞CK5/6、p40和p63均(+)；腺樣囊性癌區(qū)域腫瘤細(xì)胞CK7、CK8/18、S-100、p63、SMA和CD117均(+)，Ki-67增殖指數(shù)約20%。1例大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌碰撞橫紋肌肉瘤中大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌區(qū)CD56(+)，CK、CgA(圖5)和Syn均(灶+)；橫紋肌肉瘤區(qū)vimentin(+)，desmin(部分+)(圖6)，Myogenin(散在+)(圖7)，MyoD1和SMA(-)，Ki-67增殖指數(shù)為40%。1例大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌碰撞腺樣囊性癌，免疫表型如上所述。

3 討論

食管碰撞癌少見(jiàn)，食管鱗狀細(xì)胞癌碰撞腺樣囊性癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌碰撞橫紋肌肉瘤、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌碰撞腺樣囊性癌罕見(jiàn)，老年男性高發(fā)，食管碰撞癌國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道約12例[2-7]，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道約26例[8-10]。本組報(bào)道9例。

碰撞癌的診斷主要依賴于病理檢查。由于構(gòu)成碰撞癌的兩種成分比例不同，對(duì)于手術(shù)切除標(biāo)本，需仔細(xì)觀察，多切面充分取材，才能有效地避免誤診、漏診。碰撞癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)需符合以下幾點(diǎn)：(1)構(gòu)成碰撞癌的組織成分為來(lái)源不同的組織學(xué)類型；(2)不同的腫瘤之間相互碰撞、相互浸潤(rùn)，但一定不存在移行和過(guò)渡；(3)診斷為碰撞癌之前，首先要排除轉(zhuǎn)移性腫瘤[11]。本組9例碰撞癌均由兩種不同組織來(lái)源的腫瘤成分構(gòu)成，其中8例碰撞癌的兩種腫瘤成分分界清楚，且以纖維結(jié)締組織相隔；1例大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌碰撞橫紋肌肉瘤，兩種腫瘤成分雖相互浸潤(rùn)，但無(wú)移行、過(guò)渡。本組1例鱗狀細(xì)胞癌碰撞腺樣囊性癌、1例大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌碰撞腺樣囊性癌，而診斷食管腺樣囊性癌則要除外胃腺癌浸潤(rùn)，本例無(wú)胃賁門腺癌征象，病變雖位于食管下段，但病變兩端黏膜均為鱗狀上皮。由此可見(jiàn)病變來(lái)源于食管黏膜及食管黏膜下腺[6]。診斷食管腺樣囊性癌還需注意與基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌的鑒別，后者無(wú)篩狀結(jié)構(gòu)，且免疫組化標(biāo)記缺乏腺上皮，可資鑒別。此外，碰撞癌的鑒別診斷還包括癌肉瘤、多原發(fā)癌(重復(fù)癌)、混合癌等[11]。本組1例大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌碰撞橫紋肌肉瘤，兩者雖有混合交叉，但無(wú)移行、過(guò)渡，而癌肉瘤的上皮和間葉組織之間存在移行過(guò)渡區(qū)域，兩者可鑒別。

關(guān)于碰撞癌的發(fā)病機(jī)制，目前尚不清楚，大多數(shù)學(xué)者考慮為偶然并發(fā)。Fujii等[12]提出了3種假說(shuō)：(1)碰撞癌由兩種獨(dú)立的腫瘤克隆細(xì)胞發(fā)展而來(lái)；(2)具有同質(zhì)遺傳基因的腫瘤克隆細(xì)胞有兩種遺傳基因表型，表現(xiàn)為完全不同的兩種組織學(xué)分化潛能的腫瘤類型；(3)在同一腫瘤克隆細(xì)胞發(fā)展過(guò)程中，遺傳基因的異質(zhì)性使腫瘤細(xì)胞發(fā)展為并列的兩種組織學(xué)表現(xiàn)形式，其實(shí)質(zhì)是密切相關(guān)的亞克隆腫瘤細(xì)胞的組裝。Shu等[13]認(rèn)為碰撞癌是單克隆來(lái)源，似乎支持第三種假說(shuō)。結(jié)合本組病例的病理特征，很難支持某一種假說(shuō)，需要進(jìn)一步探究。

食管碰撞癌的總體治療原則與單一成分的癌相同，以手術(shù)治療為主，術(shù)后輔以綜合治療。本組7例均行手術(shù)切除，術(shù)后輔以綜合治療。食管碰撞癌的預(yù)后尚存爭(zhēng)議。Choi等[14]認(rèn)為碰撞癌中的NEC成分影響腫瘤的侵襲行為，很可能是導(dǎo)致這些患者預(yù)后不良的原因，并且提出在NEC分級(jí)較高時(shí)輔助化療以提高患者的預(yù)期生存期。本組6例鱗狀細(xì)胞癌碰撞小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，2例發(fā)生了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移成分為鱗狀細(xì)胞癌，提示碰撞癌中鱗狀細(xì)胞癌的侵襲能力更強(qiáng)。Shu等[13]回顧性分析了24例子宮頸碰撞癌(FIGO分期為Ⅰ期16例，Ⅱ期7例)，患者行手術(shù)治療，術(shù)后輔以化療和(或)放療。他們的數(shù)據(jù)表明，子宮頸碰撞癌與子宮頸鱗狀細(xì)胞癌具有同樣良好的治療效果，復(fù)發(fā)率低，生存期較長(zhǎng)，這可能與分期早有關(guān)。本組9例食管碰撞癌中7例獲得隨訪資料，4例術(shù)后無(wú)瘤存活(T1b期1例，T2期3例)，其中1例術(shù)后6年仍無(wú)瘤存活，這也可能與其分期早有關(guān)；1例(T3N3M1)術(shù)后迅速出現(xiàn)多臟器轉(zhuǎn)移、死亡；1例(T2期)術(shù)后4年死于并發(fā)癥；1例活檢后行保守治療，未行手術(shù)治療；本組隨訪資料或許表明食管碰撞癌患者預(yù)后與臨床分期密切相關(guān)。

綜上所述，食管碰撞癌非常罕見(jiàn)，臨床和病理醫(yī)師均應(yīng)提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，其最終診斷依賴于病理檢查，在病理診斷過(guò)程中，應(yīng)報(bào)告腫瘤不同成分的組織學(xué)類型及分級(jí)，報(bào)告腫瘤的病理分期，以便為后續(xù)的臨床治療和預(yù)后判斷提供依據(jù)。