夏云松,劉旭,畢紅英,付建宇,方慧,唐艷***,王迪芬

(1.貴州醫(yī)科大學(xué) 重癥醫(yī)學(xué)教研室，貴州 貴陽 550004；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，貴州 貴陽 550004)

重癥患者在應(yīng)激情況下會出現(xiàn)血糖的代謝障礙，產(chǎn)生應(yīng)激性高血糖(stress high glucose，SHG)[1-2]，在過去的幾十年中,重癥科醫(yī)師專注于高血糖的管理，發(fā)現(xiàn)住院病人的血糖水平和不良預(yù)后呈高度線性關(guān)系[3],同時危重患者應(yīng)激性高血糖可增加患糖尿病的風(fēng)險[4]；觀察發(fā)現(xiàn)，即使血糖控制水平相同的重癥患者，卻有截然不同的臨床結(jié)局，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)血糖波動性亦是影響患者不良預(yù)后的重要因素[5]。重癥患者在應(yīng)激狀態(tài)下不僅僅發(fā)生應(yīng)激性高血糖，還可能出現(xiàn)血糖波動及低血糖，三者均為增加重癥患者病死率的獨(dú)立危險因素[6]。評估危重癥患者血糖波動性的指標(biāo)眾多，但尚無一個金標(biāo)準(zhǔn)來評估重癥患者的血糖波動性。本研究評估平均血糖、血糖標(biāo)準(zhǔn)差、血糖變異系數(shù)、血糖不穩(wěn)定指數(shù)及平均絕對血糖改變與重癥患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2018年1—7月綜合ICU的患者113例，入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲，急性生理與慢性健康評分Ⅱ(APACHE Ⅱ)≥15分，住ICU時間>72 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病、胰腺和肝臟相關(guān)性疾病患者，惡性腫瘤 ，長期使用或者目前使用激素的患者，長期住ICU以及治療途中放棄治療的患者。113例患者中女性36人，男性77人；年齡20～91歲，平均(60.0±19.8)歲；腦卒中24例，顱腦外傷26例，重癥肺炎10例，多發(fā)傷12例，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)8例，心血管疾病10例，感染性休克8例，其他15例。所有入院患者在入住ICU 24 h內(nèi)進(jìn)行APACHE Ⅱ評分。

1.2 血糖的監(jiān)控

使用達(dá)樂Care Sens N血糖儀及其配套血糖試紙監(jiān)測血糖。所有入選患者均采用指尖血糖儀測指尖毛細(xì)血管血糖，每4 h檢測1次，血糖控制目標(biāo)為7.8～10.0 mmol/L[7]。血糖>10.0 mmol/L時，開始應(yīng)用胰島素持續(xù)泵入，根據(jù)初始血糖調(diào)整起始劑量，血糖<10.0 mmol/L時停用胰島素；血糖<3.9 mmol/L 時根據(jù)血糖值給予靜脈注射50%葡萄糖注射液40 mL，并于1 h后加測血糖，必要時再次靜脈注射50%葡萄糖注射液。

1.3 評價指標(biāo)

(1)平均血糖(MEAN)，為入ICU后72 h內(nèi)平均血糖;(2)血糖不穩(wěn)定指數(shù)(GLI)，為相鄰兩次血糖相減，所得差值的平方相加，除以相鄰兩次血糖監(jiān)測間隔時間，所得結(jié)果再除以測量血糖的天數(shù)，單位為mmol2/(L2·h·d)[8]；(3)血糖標(biāo)準(zhǔn)差(SD)；(4)血糖變異系數(shù)(CV)；(5)平均絕對血糖改變值(MAG)，為相鄰兩次血糖值之差的絕對值之和，除以血糖監(jiān)測時間，單位為mmol/(L·h)[9]。

1.4 分組

(1)根據(jù)患者28 d轉(zhuǎn)歸情況將患者分為存活組及死亡組，比較兩組患者之間基本臨床資料與血糖相關(guān)臨床指標(biāo)之間的差異；(2)根據(jù)所有納入研究的患者GLI四分位數(shù)分成G1組(1.09≤～≤6.66)、G2組(7.17≤～≤13.58)、G3組(14.06≤～≤26.35)、G4組(26.9≤～≤206.0)，GLI單位mmol2/(L2·h·d)，比較不同組間患者28 d病死率；(3)以MEAN為7.8、10 mmol/L為標(biāo)準(zhǔn)將患者分為M1組(>10.0)、M2組(7.8 ≤～≤10.0)、M3組(<7.8)，MEAN單位mmol/L，比較各組一般情況、血糖相關(guān)指標(biāo)及預(yù)后情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 死亡組和存活組患者一般資料比較

兩組患者年齡、男女構(gòu)成比、住ICU時間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而與存活組比較，死亡組有更高的APACHE Ⅱ評分以及更長的呼吸機(jī)使用時間，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 存活組與死亡組一般臨床資料比較Tab.1 Comparison of general clinical data between survival group and death group

2.2 存活組與死亡組患者血糖相關(guān)指標(biāo)

死亡組患者M(jìn)EAN、GLI、SD、CV、MAG均高于存活組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 存活組與死亡組血糖指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of blood glucose indexes between survival group and death group

2.3 APACHE Ⅱ評分及血糖相關(guān)指標(biāo)對預(yù)后評價的ROC曲線分析

SD、CV、GLI、MAG的ROC的AUC在0.7～0.9，明顯高于APACHE Ⅱ評分、MEAN的ROC的AUC(P<0.05)。見表3。

表3 APACHE Ⅱ評分和血糖相關(guān)指標(biāo)AUC值Tab.3 AUC under APACHE Ⅱ and blood glucose related index curve

2.4 不同GLI分組患者的28 d病死率

GLI更高的患者28 d病死率更高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

注：(1)與G1組比較，P<0.05；(2)與G2組比較，P<0.05；(3)與G3組比較，P<0.05。圖1 不同GLI分組患者28 d病死率比較Fig.1 Comparison of 28 d mortality among patients with different GLI groups

2.5 不同血糖水平組患者相關(guān)指標(biāo)的比較

與M2和M3組比較，M1組有更高的GLI、更長的呼吸機(jī)使用時間以及更高的28 d病死率(P<0.05)，其余兩組患者病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組患者APACHE Ⅱ評分和住ICU時間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 不同血糖水平患者 APACHE Ⅱ評分、GLI、住ICU時間等資料比較Tab.4 Comparison of APACHE Ⅱ score,GLI,and ICU stay in patients with different blood glucose levels

3 討論

血糖波動性即反應(yīng)一定時間內(nèi)血糖波動程度的指標(biāo)，其不依賴于血糖水平而獨(dú)立存在[10]。而血糖波動性與重癥患者不良預(yù)后的相關(guān)性，及如何選取更好的血糖波動指標(biāo)已日益成為重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示相對于存活組患者，死亡組患者有更高的MEAN及血糖波動性，提示MEAN與血糖相關(guān)指標(biāo)與重癥患者的不良預(yù)后相關(guān)，這與國內(nèi)外研究者的研究結(jié)果相符[11-13]。本研究進(jìn)一步應(yīng)用ROC曲線分析評估得出血糖波動指標(biāo)對重癥患者28 d預(yù)后判斷價值優(yōu)于APACHE Ⅱ評分和MEAN，有一定的準(zhǔn)確性，提示血糖波動指標(biāo)與重癥患者預(yù)后相關(guān)，而APACHE Ⅱ評分和MEAN對判斷患者短期預(yù)后價值有限，導(dǎo)致APACHE Ⅱ評分判斷預(yù)后價值較低的原因可能是本次研究樣本量較小所致。在血糖波動指標(biāo)中SD與CV作為最早用于反應(yīng)血糖波動性的指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)在這兩個指標(biāo)的測定中并未考慮監(jiān)測血糖值的時間順序，也未考慮監(jiān)測血糖值的時間差，而GLI正好可彌補(bǔ)了這種不足。

針對重癥患者的血糖控制水平，2014年美國糖尿病協(xié)會建議將重癥患者血糖控制在7.8～10.0 mmol/L。2016年膿毒癥及膿毒癥休克管理指南中也建議將血糖維持在7.8～10.0 mmol/L[14]。有研究表明，血糖控制不佳可能導(dǎo)致重癥患者急性神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，如譫妄、多發(fā)性神經(jīng)炎以及慢性長期認(rèn)知功能障礙等而影響患者的生活質(zhì)量[15]。本研究發(fā)現(xiàn)MEAN大于10 mmol/L組的患者28 d病死率、血糖波動指標(biāo)高于MEAN在7.8～10.0 mmol/L和MEAN小于7.8 mmol/L組的患者，提示更高的血糖水平可導(dǎo)致更大的血糖波動，而且已有眾多研究表明重癥患者嚴(yán)格血糖控制會增加低血糖的發(fā)生率，將重癥患者血糖控制在7.8～10.0 mmol/L可能有助于改善患者預(yù)后，同時可將血糖波動控制在一個相對合理的水平。本研究未納入糖尿病患者，針對合并糖尿病的重癥患者，為了降低低血糖風(fēng)險和較大的血糖變異度，寬松的血糖水平可能有益，但證據(jù)有限[16]。一項(xiàng)針對重癥合并糖尿病的研究中，控制目標(biāo)血糖為 10.0～14.0 mmol/L時，與目標(biāo)血糖為 6.0～10.0 mmol/L比較，具有較少的血糖波動或相對低血糖風(fēng)險，同時可降低胰島素用量[17]。在所有分組中，住ICU時間并不是一個很好的判斷患者預(yù)后的指標(biāo)，有兩種可能的原因：一是死亡組患者病情更重，病情發(fā)迅速，從疾病發(fā)生到死亡時間較短所致；二是ICU住院時間與患者預(yù)后無關(guān)。

本研究根據(jù)GLI的四分位數(shù)將患者分為4個組，發(fā)現(xiàn)GLI越大，患者的短期病死率越高，其中以GLI在1.09～6.66(mmol/L)2/(h·d)的患者的病死率最低，推測當(dāng)大于6.66(mmol/L)2/(h·d)后機(jī)體對高血糖波動的代償能力出現(xiàn)失代償，導(dǎo)致患者病死率的直線上升，將GLI控制在6.66(mmol/L)2/(h·d)水平以下可能是一個比較合理的水平。因本次研究為單中心研究，樣本數(shù)量有限，得出的GLI控制水平無法代表大部分重癥患者的GLI控制水平，要得到適用于大多數(shù)重癥患者的GLI控制水平，需要通過設(shè)計(jì)更嚴(yán)密的大樣本試驗(yàn)來得到。

血糖波動影響重癥患者的相關(guān)機(jī)制尚不完全清楚，目前相關(guān)研究比較傾向于劇烈的血糖波動增加氧化應(yīng)激、增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致了重癥患者的不良預(yù)后[18-20]，其對機(jī)體的生物學(xué)影響不亞于高血糖水平[21]。有研究表明，即使同一血糖水平組的患者，病死率會隨血糖波動性的增加而增加[5]。因此，血糖波動與重癥患者預(yù)后相關(guān)，在臨床工作中降血糖時，不能一味的為了降血糖而忽略了血糖劇烈波動導(dǎo)致的機(jī)體損害，而應(yīng)做到平穩(wěn)的血糖控制。本次研究采用的末梢血糖值，當(dāng)患者處于嚴(yán)重疾病狀態(tài)時，可能導(dǎo)致較大的誤差，同時，末梢血糖不能頻繁的監(jiān)測，從而導(dǎo)致不能及時的反應(yīng)血糖的波動情況，不能對患者的血糖進(jìn)行細(xì)微的調(diào)節(jié)控制，采用血管內(nèi)傳感器的動態(tài)血糖檢測儀可盡可能的避免誤差，且能實(shí)時監(jiān)測患者血糖，可能是重癥患者實(shí)時血糖監(jiān)測的理想選擇[22-23]。有研究比較了連續(xù)血糖監(jiān)測與常規(guī)床邊快速血糖檢測，發(fā)現(xiàn)連續(xù)血糖監(jiān)測組將血糖保持在特定范圍內(nèi)的時間明顯長于常規(guī)床邊快速血糖檢測組，同時有利于控制血糖的波動，減少低血糖的發(fā)生[24-25]。而人為的調(diào)控重癥患者的血糖波動，是否有利于患者的預(yù)后，尚需進(jìn)一步的隨機(jī)對照研究加以論證。