李 榮，陳桂玲，王 莉，趙 明，陳銀花*

1南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院兒童保健科，2影像科，江蘇 南京 210008

5?氨基咪唑?4?甲酰胺核苷酸轉(zhuǎn)甲酰酶/IMP 環(huán)水解酶雙功能酶［5?amino?4?imidazolecarboxamide（AICA）? ribosidetransformylase/IMP cyclohydrolase，ATIC］缺乏癥（ATIC deficiency，ATICD）是一種極罕見的常染色體隱性遺傳病，目前對該疾病所有的臨床認識，僅來自3 個不相關(guān)家庭4 例患者的報道（ORPHA：250977；MIM：608688）。ATICD 患者對嘌呤的中間產(chǎn)物5?氨基?4?咪唑甲酰胺核苷（AICA?ri?boside，AICAR）的轉(zhuǎn)化和磷酸化（由IMP?GMP 5?prime?核苷酸酶催化）均發(fā)生障礙，導(dǎo)致嘌呤的生物合成異常，并且體內(nèi)AICAR 堆積［［1-5］。本研究對南京市兒童醫(yī)院兒童保健科收治的1例ATICD患兒的臨床資料以及基因檢測結(jié)果進行總結(jié)，分析了新鑒定ATIC 基因錯義突變的致病性。該研究獲得醫(yī)院倫理委員會審批（倫理號202110083?1）。

1 病例資料

患兒，女，3個月13 d因“豎頭差”于兒童保健科就診。患兒為第2胎第2產(chǎn)，足月剖腹產(chǎn)，出生體重3.1 kg，新生兒期因“高膽紅素血癥”行“換血治療”。父母及哥哥均正常，否認近親結(jié)婚，孕產(chǎn)史無特殊?；純撼錾竽溉槲桂B(yǎng)，體重增長正常，身長增長明顯緩慢。查體見特殊面容：前額隆起、眉毛濃密、眼距寬、鼻梁低（圖1A）。臀、腰骶部多毛，雙側(cè)通貫手，四肢肌張力低下，肌力正常。豎頭、抬頭差，表情呆滯，追聲追物差，不能逗笑。

體格評估：3 個月時體重5.53 kg（-0.81SD），身長55.9 cm（-2.01SD），頭圍39.6 cm（中），體重指數(shù)（body mass index，BMI）17.1 kg/m2（0.48SD）。6 個月時體重6.5 kg（-0.98SD），身長60.1 cm（-2.27SD），頭圍41.8 cm（中），BMI 19.91 kg/m2（0.47SD）。GESELL量表發(fā)育評估（適應(yīng)行為?大運動行為?精細動作行為?語言行為?個人/社交行為）：3月齡：88?62?60?67?55，6 月齡：54?58?41?46?42。心臟B 超示主動脈縮窄，升主動脈發(fā)育不良。眼底異常，眼球震顫，視神經(jīng)萎縮。脊柱、四肢X 線片未見異常。頭顱磁共振成像示雙側(cè)側(cè)腦室、雙額顳部顱板下間隙和雙外側(cè)裂池增寬，垂體見Rathke 囊腫（圖1B）。血生化、血常規(guī)、甲狀腺功能、血遺傳代謝檢查未見異常。

圖1 患兒面容及頭顱磁共振成像結(jié)果

外顯子組測序（北京智因東方轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心）發(fā)現(xiàn)患兒ATIC 基因（NM_004044.6）復(fù)合雜合變異：c.550C＞T/p.Gln184Ter（dbSNP：rs767367112）和c.1277A＞G/p.Lys426Arg（dbSNP：rs121434478）。前者為無義突變，依據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會（The American College of Medical Genetics and Ge?nomics，ACMG）指南為可能致病變異（PM2+PM3+PP3+PP4）；后者為錯義突變，與第1 例報道的ATICD 患者中鑒定的致病性變異一致［1］，并利用在線Swiss?Model 同源建模軟件進行蛋白三維結(jié)構(gòu)的同源建模分析（圖2）。2 個變異均經(jīng)Sanger 測序確認分別遺傳自父母（圖3）。

圖2 在線Swiss?Model同源建模軟件進行蛋白三維結(jié)構(gòu)的同源建模分析

圖3 Sanger測序驗證患者及其父母的ATIC基因（NM_004044.6）復(fù)合雜合變異

2 討論

ATICD是極罕見遺傳病，全球僅有4例報道，目前對其臨床特征的了解十分有限，鑒定ATIC基因純合或復(fù)合雜合突變是最為可靠和可行的確診方法。本報告充實了ATICD的實例證據(jù)，對ATICD核心表型的確定提供了關(guān)鍵資料。有研究總結(jié)了4例已報道的ATICD 患者的共同特征［1，4-7］：重度全面發(fā)育遲緩（global developmental delay，GDD）/智力障礙、肌張力降低、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮導(dǎo)致的嚴重視力障礙、胎兒期宮內(nèi)生長障礙以及嚴重的脊柱側(cè)彎，特殊面容主要包括面部粗糙、鼻梁凹陷、前額突出和眼距增寬。此外，3例患者有癲癇發(fā)作，部分患者還有主動脈瓣缺陷、主動脈縮窄、慢性肝細胞溶解、輕微的生殖器畸形和腎鈣質(zhì)沉著癥等表現(xiàn)［1，5，7］，這與本研究中所見高度一致。值得注意的是，本例患兒嬰兒期確診，臨床所見與已報道案例（4～19歲［1，4，7］）存在某些差異，這代表了ATICD 的早期臨床特征。如ATICD 核心表型重度全面發(fā)育遲緩、特殊面容、視網(wǎng)膜萎縮和肌張力降低在嬰兒期就能被檢出。本例患兒3月齡就已經(jīng)出現(xiàn)了全面性發(fā)育遲緩，6月齡時出現(xiàn)了更為嚴重的智力發(fā)育障礙。除智力發(fā)育障礙外，身材矮小是以往未報道的，仍需要長期隨訪觀察，明確生長障礙與ATICD的關(guān)聯(lián)。本例患兒未見主動脈瓣缺陷，但主動脈縮窄表明該表型是ATICD 的特征之一。所有ATICD 患者都有皮膚異常，但本例患兒主要表現(xiàn)為面、臀和腰骶部體表多毛（包括眉毛異常濃密），未見已報道的以伸側(cè)皮膚多發(fā)凹陷病變的特征，需要繼續(xù)觀察。本例患兒腦磁共振成像呈現(xiàn)非特異性的腦室間隙增寬、垂體（Rathke）囊腫，與以往1例中腦干背側(cè)異常信號、以及2 例正常磁共振成像表現(xiàn)完全不同［2］，提示ATICD 患者腦器質(zhì)性改變有較高的異質(zhì)性。此外，是否出現(xiàn)癲癇等中樞神經(jīng)異常、脊柱側(cè)彎的表現(xiàn)還有待隨訪。遺憾的是，以往幾例患者有宮內(nèi)發(fā)育遲緩和低羊水量的圍產(chǎn)期病史，但并未重視［1，5，7］，本例患兒母親孕期無特殊，患兒新生兒期有嚴重“高膽紅素血癥”并接受體外循環(huán)血液凈化治療，這可能與胎兒發(fā)育異常有關(guān)，但同樣已難以追溯。

ATIC基因編碼一種雙功能酶，對嘌呤從頭合成（de novopurine synthesis，DNPS）途徑的中間產(chǎn)物AICAR 分別進行轉(zhuǎn)化和磷酸化（由IMP?GMP 5?prime?核苷酸酶催化）［2-4，8］。ATIC 突變蛋白會破壞DNPS 中間體嘌呤體的組裝，導(dǎo)致DNPS 障礙，并且所導(dǎo)致的表型特征與ATIC 基因突變位點有關(guān)［8］。本研究中鑒定的錯義突變Lys426Arg也見于首例報道的ATICD 患者［1］。蛋白質(zhì)衍射實驗表明，Lys426Arg 通過破壞AICAR?TF（一個鉀離子結(jié)合功能區(qū)）、降低鉀離子結(jié)合，導(dǎo)致ATIC三級結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性降低［5］；而體外功能實驗表明，次突變造成AICAR轉(zhuǎn)化酶活性完全喪失，但IMP環(huán)水解酶的活性還部分保留［1，4，6］。本研究鑒定的無義突變Gln184Ter則位于蛋白質(zhì)N 端的IMP 環(huán)水解酶功能結(jié)構(gòu)區(qū)（2?198AA，UniProtKB：P31939），理論上會導(dǎo)致IMP環(huán)水解酶和AICAR轉(zhuǎn)化酶的活性喪失，但這還有待實驗驗證。

鑒于本例患兒是國內(nèi)的首例ATICD，我們猜想Lys426Arg 可能是個跨種族的熱點突變。然而比較Lys426Arg 的等位基因分布頻率（minor allele fre?quency，MAF）發(fā)現(xiàn)（gnomAD 數(shù)據(jù)庫），歐洲人中的MAF（0.002 2%，135 376 例樣本）遠高于亞洲人（0.000 0%，49 008 例樣本）［9］。意外的是，對比歐洲人（0.000 0%，135 132 例樣本）以及全球（0.000 4%，251 202 例樣本），Gln184Ter 的MAF 在亞洲人群中更高（0.002 0%，49 010 例樣本）?；純耗赣H（攜帶Lys426Arg）的遺傳背景不可溯，但這一分子遺傳學(xué)特征似乎表明了該罕見病例的特殊性。