陳金虹， 張 燕， 魯小敏

南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院 腫瘤科，江蘇 海安 226600

肺癌是我國(guó)常見惡性腫瘤，其中，非小細(xì)胞肺癌是其主要類型[1]。肺癌發(fā)生與吸煙、職業(yè)致癌因子、電輻射、飲食與營(yíng)養(yǎng)等有關(guān)。目前，肺癌的治療方法主要為手術(shù)、免疫治療和分子靶向治療等，但其5年存活率不足20%[2]。節(jié)拍化療是一種較新型的低濃度、長(zhǎng)程序的化療方法，其可通過降低化療藥物濃度，特異性地靶向于腫瘤的內(nèi)皮細(xì)胞，延長(zhǎng)化療藥物的使用時(shí)間，避免常規(guī)方案中內(nèi)皮細(xì)胞在化療間歇的恢復(fù)，起到了長(zhǎng)期抑制腫瘤的作用。程序性死亡因子1(programmed death factor 1，PD-1)/程序性死亡因子配體-1(programmed death factor ligand-1，PD-L1)抑制劑能通過免疫逃逸和抑制免疫應(yīng)答等機(jī)制參與非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生和發(fā)展[3]。PD-1/PD-L1抑制劑可通過阻斷PD-1/PD-L1特異性集合，提升T細(xì)胞功能，維持機(jī)體抗腫瘤的能力[4]。肺癌患者機(jī)體糖脂代謝異常，免疫功能較健康群體顯著下降，容易合并2型糖尿病。非小細(xì)胞肺癌合并2型糖尿病治療難度較單純肺癌、2型糖尿病患者大，對(duì)化療方式和藥物要求較高。

本研究旨在探討節(jié)拍化療聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑治療Ⅲ～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌合并2型糖尿病患者的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2019年1月至2021年1月南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院收治的Ⅲ～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌合并2型糖尿病患者80例為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為單純組和聯(lián)合組，每組各40例。單純組：男性21例，女性19例；年齡范圍38～74歲，年齡(52.29±5.07)歲；病程范圍1～8年，病程(3.47±0.18)年。聯(lián)合組：男性22例，女性 18例；年齡范圍37～75歲，年齡(52.21±5.08)歲；病程范圍1～8年，病程(3.41±0.14)年。兩組患者在性別、年齡等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理確診者；(2)符合WHO制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(3)血糖可控；(4)依從性較好者；(5)國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)國(guó)際分期中Ⅲ～Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重性基礎(chǔ)疾病者；(2)合并其他惡性腫瘤者；(3)抑郁癥患者；(4)妊娠期、哺乳期患者；(5)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，家屬和患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 兩組患者均接受常規(guī)糖尿病治療方案。單純組患者行節(jié)拍化療。替加氟片(河北金磚藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H13024258)50 mg口服，每日3次，連續(xù)治療6個(gè)月。放療方案采用8 MV X線，每周5次，1.8～2.0 Gy/f，總量50.4～60.0 Gy，放療21 d。聯(lián)合組患者接受節(jié)拍化療聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑治療。節(jié)拍化療方法同單純組。PD-1/PD-L1抑制劑選擇納武利尤(生產(chǎn)公司：Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG，JS20170003)單抗治療，每次劑量3 mg/kg靜脈滴注1 h，每2周用藥1次，共治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效：參考實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[6]進(jìn)行。病灶完全消失為完全緩解(complete remission，CR)；病灶最大直徑減少>30%為部分緩解(partial remission，PR)；病灶最大直徑增加>20%或出現(xiàn)新病灶為穩(wěn)定(stable disease，SD)。病情未緩解為進(jìn)展(progressive disease，PD)。血清學(xué)指標(biāo)：治療前、后抽取兩組患者外周肘靜脈血3 ml，離心處理后留下血清，使用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)和糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)水平。生存質(zhì)量和癌因性疲乏：治療前、后使用[7]卡氏(Karnofsky performance status，KPS)評(píng)分對(duì)患者進(jìn)行評(píng)定 ，分?jǐn)?shù)越高，表示癌因性疲乏越輕。治療前和治療結(jié)束時(shí)，使用Piper疲乏量表評(píng)分[8]對(duì)患者行為、情感、感覺、認(rèn)知進(jìn)行評(píng)分，計(jì)算總分，分?jǐn)?shù)越高，癌因性疲乏越嚴(yán)重。不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

總有效率=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 聯(lián)合組患者的臨床治療總有效率為82.5%(33/40)，明顯高于單純組的50.0%(20/40)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的CEA、CA125水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者CEA、CA125水平較治療前下降，且聯(lián)合組患者CEA、CA125水平明顯低于單純組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者的血清學(xué)指標(biāo)比較

2.3 兩組患者的生活質(zhì)量、癌因性疲乏評(píng)分比較 治療前，兩組患者的生活質(zhì)量、癌因性疲乏評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的KPS評(píng)分較治療前增加，癌因性疲乏評(píng)分較治療前降低，且聯(lián)合組患者KPS評(píng)分高于單純組，癌因性疲乏評(píng)分低于單純組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者的生活質(zhì)量、癌因性疲乏評(píng)分比較評(píng)分/分)

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 單純組和聯(lián)合組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為15.0%(6/40)和20.0%(8/40)，兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較/例(百分率/%)

3 討論

非小細(xì)胞肺癌合并2型糖尿病臨床較常見，我國(guó)目前關(guān)于非小細(xì)胞肺癌合并2型糖尿病的多中心流行研究仍然較少。有研究顯示，非小細(xì)胞肺癌和2型糖尿病的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，但均與高齡、高脂、高熱量和低維生素、吸煙等因素有關(guān)[9-10]。機(jī)體長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)下，一方面能為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)提供能源物質(zhì)，另一方面會(huì)損傷毛細(xì)血管基底膜，使其厚度增加，降低其通透性，使線粒體功能減退、細(xì)胞分裂異常，從而導(dǎo)致癌變[11-12]。節(jié)拍化療是一種低劑量、較低細(xì)胞毒性的化療藥物，以頻繁給藥方式為主，形成了一種新的化療方式。與傳統(tǒng)方式相比較，節(jié)拍化療是以抗血小板生成為基礎(chǔ)的低劑量化學(xué)療法，具有不良反應(yīng)小、費(fèi)用低等優(yōu)勢(shì)，且能與較低毒性抗腫瘤藥物聯(lián)合或交替使用，從而增強(qiáng)化療效果，延長(zhǎng)了患者生存時(shí)間。PD-1/PD-L1抑制劑能抑制腫瘤細(xì)胞增殖，還可影響T細(xì)胞能量代謝，導(dǎo)致癌細(xì)胞功能耗竭而提前凋亡[13-15]。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者的臨床總有效率明顯高于單純組，CEA、CA125水平明顯低于單純組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。節(jié)拍化療毒性較低，間斷性給藥，能延長(zhǎng)用藥時(shí)間，而使用替加氟是一種嘧啶類的細(xì)胞周期特異性藥物，可抑制腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)[16-18]。PD-1/PD-L1抑制劑能作用于表皮生長(zhǎng)因子受體，顯著降低細(xì)胞對(duì)化療藥物的抵抗力，從而提高臨床療效，降低CEA、CA125水平[19-20]。本研究中，聯(lián)合組患者生活質(zhì)量明顯高于單純組，癌因性疲乏明顯低于單純組，且不良反應(yīng)未見增加。這說明，節(jié)拍化療聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑治療Ⅲ～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌合并2型糖尿病的臨床療效較佳，且安全性較好。在腫瘤患者中，使用PD-1/PD-L1抑制劑能夠解除腫瘤與T細(xì)胞間的抑制信號(hào)，重新激活T細(xì)胞免疫應(yīng)答。有研究顯示，PD-1/PD-L1抑制劑安全性較佳，不良反應(yīng)較少[21]。

綜上所述，節(jié)拍化療聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑治療Ⅲ～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌合并2型糖尿病能在改善患者生活質(zhì)量和癌因性疲乏基礎(chǔ)上可提升療效，安全性較佳。