向廣生

(石家莊市中醫(yī)院，河北 石家莊 050011)

IgA腎病(IgAN)是臨床常見的腎小球疾病，其臨床表現(xiàn)多為水腫、蛋白尿、反復(fù)發(fā)作性肉眼或鏡下血尿等，腎臟病理表現(xiàn)為IgA或以IgA為主的免疫復(fù)合物呈顆粒狀沉積于腎小球系膜區(qū)，同時(shí)可伴有系膜區(qū)系膜細(xì)胞增生、基質(zhì)增多等。本病在亞洲地區(qū)呈高發(fā)病率，約占原發(fā)性腎小球疾病的35%～55%[1-2]，隨訪發(fā)現(xiàn)20%～40%的IgA腎病患者疾病后期可發(fā)展為腎功能不全或終末期腎臟病[3-5]。西醫(yī)治療本病多應(yīng)用腎素-血管緊張素(RAS)抑制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等，雖然臨床治療取得了一定進(jìn)展，但存在治療周期長、不良反應(yīng)多、敏感度不一、預(yù)后差異大等問題。近年來，臨床多采用中西醫(yī)結(jié)合治療IgA腎病，在減輕患者臨床癥狀、防治急慢性并發(fā)癥、減少激素及免疫抑制劑不良反應(yīng)、延緩疾病進(jìn)展等方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。本文就近年來有關(guān)IgA腎病中西醫(yī)診斷、治療的研究進(jìn)展綜述如下。

1 IgA腎病病理診斷研究進(jìn)展

腎活檢病理診斷是診斷IgA腎病的金標(biāo)準(zhǔn)。目前對(duì)IgA腎病病理形態(tài)學(xué)病變程度的判斷方法包括以下幾類：一是Lee氏分級(jí)[6]，此方法最早于1982年由Lee提出并應(yīng)用于臨床，故由此命名，它根據(jù)腎小球病變及小管-間質(zhì)改變將IgA腎病分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ級(jí)，能夠反映患者蛋白尿、高血壓和腎功能情況，而且對(duì)患者的預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值；但是這種方法缺乏對(duì)腎小球硬化程度的規(guī)定，沒有區(qū)別系膜硬化和腎小球節(jié)段硬化，且未包含治療對(duì)預(yù)后的影響。二是Haas氏分級(jí)[7]，此方法1997年應(yīng)用于臨床，主要以腎小球病變進(jìn)行分級(jí)，尤其強(qiáng)調(diào)新月體形成在病理分級(jí)中的作用，據(jù)此分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ級(jí)，內(nèi)涵與Lee氏分級(jí)稍有不同。Haas氏分級(jí)易于臨床操作，能夠反映患者的蛋白尿和腎功能情況，分級(jí)越高蛋白尿越多、腎功能越差，是腎功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且當(dāng)患者病理改變?yōu)橛不圆∽儠r(shí)，更能反映患者的病情輕重；但Haas氏分級(jí)沒有區(qū)分急性和慢性病變以及系膜細(xì)胞增生和內(nèi)皮細(xì)胞增生，可能導(dǎo)致分級(jí)的偏差。三是Katafuchi半定量積分分級(jí)法[8]，此方法根據(jù)小球、小管、間質(zhì)及血管的病變情況，以0，1，2，3分分別代表某一項(xiàng)病理改變的無、輕、中、重程度，最后以總分表示病變的程度。這種半定量分析涵蓋病理因素廣泛，對(duì)治療和預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，但缺點(diǎn)在于評(píng)分浪費(fèi)時(shí)間，故較多用于臨床病理研究，很少在腎活病理報(bào)告中應(yīng)用；但該評(píng)分系統(tǒng)不能區(qū)分急性和慢性病變，且使用時(shí)需要大量病理資料，臨床實(shí)際操作難度大，可信度因觀察者的主觀性而下降。四是牛津分型[9-10]，此分型方法是2009年由腎臟病學(xué)專家和病理學(xué)專家共同制定的，明確地定義了病理指標(biāo)，提出的4個(gè)病理學(xué)因素[系膜細(xì)胞增多(M)、節(jié)段性硬化和粘連(S)、血管內(nèi)皮細(xì)胞增多(E)和腎小管萎縮和/或腎間質(zhì)纖維化(T)]，并且考慮了臨床因素，區(qū)分了急性和慢性病變，能夠指導(dǎo)制訂治療方案且易于臨床操作，更重要的是該分型方法具有良好的重復(fù)性和預(yù)后預(yù)測(cè)作用，尤其是在2017年更新后更是將新月體納入影響IgA腎病預(yù)后的病理因素[11]。近年來牛津分型引起越來越多的重視，但也存在一定局限性，對(duì)該分型系統(tǒng)的臨床驗(yàn)證結(jié)論尚存在不一致和不確切的地方，其中牛津分型中節(jié)段性硬化對(duì)預(yù)后的影響尚未明確，需要更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

2 治療進(jìn)展

2.1西醫(yī)治療 治療方面，參考2019年KDIGO指南修訂指導(dǎo)意見[12]，包括控鹽、控制血壓、緩解蛋白尿、穩(wěn)定腎功能、減少心血管并發(fā)癥等治療。

2.1.1非免疫抑制治療 研究表明，高血壓是影響IgA腎病預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[13-14]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物不僅能夠降低血壓，還能選擇性擴(kuò)張腎小球出球小動(dòng)脈，降低腎小球?yàn)V過壓，減少蛋白尿，達(dá)到保護(hù)腎功能的作用。國內(nèi)外對(duì)ACEIs/ARBs對(duì)IgA腎病的療效基本肯定。KDIGO指南[15]建議當(dāng)尿蛋白大于0.5 g/d時(shí)，推薦使用ACEI或ARB類，并根據(jù)血壓情況調(diào)整藥物劑量。2016年日本腎臟病學(xué)會(huì)(JSN)最新版IgA腎病指南[16]對(duì)于蛋白尿大于1.0 g/d，CKD1-3期的患者推薦使用ACEI或ARB類藥物；而對(duì)于蛋白尿0.5～1.0 g/d的患者，可作為選擇性的治療方法。我國王海燕教授等[17]建議：對(duì)蛋白尿在0.5 g/d IgA腎病患者，ACEI/ARB類藥物可作為首選，能夠有效降低IgA腎病患者的尿蛋白、穩(wěn)定腎功能，并設(shè)為A級(jí)建議。Pei等[18]應(yīng)用ACEI治療IgA腎病患者，發(fā)現(xiàn)ACEI可顯著降低患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平，明顯降低患者尿蛋白及血壓。Cheng等[19]通過Meta分析對(duì)共585例患者的11項(xiàng)ACEI/ARB類藥物治療IgA腎病研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑或無治療對(duì)照相比，ACEI/ARB類藥物在降低IgA腎病患者尿蛋白、保護(hù)腎功能、延緩IgA腎病進(jìn)展等方面療效顯著。和雪梅[20]研究發(fā)現(xiàn)，與單純應(yīng)用激素、環(huán)磷酰胺相比，加用ARB類藥物纈沙坦可明顯改善IgA腎病患者臨床癥狀，降低患者血尿、蛋白尿水平，改善IgA腎病免疫調(diào)節(jié)，保護(hù)腎功能。其他如魚油、抗血小板治療、扁桃體切除、利妥昔單抗、新型腎素口服制劑阿利吉侖、過氧化物酶體增殖活化受體γ等[21-24]也可不同程度緩解IgA腎病患者臨床癥狀，減輕尿蛋白、血尿及血肌酐水平，發(fā)揮保護(hù)腎功能的作用。

2.1.2免疫抑制治療 對(duì)于大量尿蛋白或病理損傷重的IgA腎病患者，單獨(dú)使用ACEI/ARB類藥物很難使病情得到控制，糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的使用能夠起到改善腎小球血流動(dòng)力學(xué)、減輕腎小球免疫復(fù)合物沉積、免疫調(diào)節(jié)等多重作用，從而降低尿蛋白、改善腎功能[25-26]。朱明志等[27]應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺及酶酚酸酯均表現(xiàn)出良好的臨床效果，尿蛋白定量、血肌酐、尿素、尿酸均顯著低于單純糖皮質(zhì)激素治療組。Zhang等[28]對(duì)一項(xiàng)納入472例IgA腎病患者的Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司治療IgA腎病能夠明顯減輕患者蛋白尿，且耐受性良好，不良反應(yīng)小。王維平等[29]以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合來氟米特治療以難治性腎病綜合征為主要臨床表現(xiàn)的IgA腎病患者，結(jié)果顯示總有效率為71.1%，部分患者重復(fù)腎活檢顯示病理減輕，系膜區(qū)增生程度減輕，IgA顆粒沉積強(qiáng)度減弱。

2.2中醫(yī)藥治療 雖然糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的臨床療效得到肯定，但是其不良反應(yīng)及毒副作用限制了其使用。中醫(yī)藥在減輕IgA腎病患者臨床癥狀、降低尿蛋白、保護(hù)腎功能及減少激素、免疫抑制劑并發(fā)癥及不良反應(yīng)等方面發(fā)揮了重要作用。

2.2.1病因病機(jī) IgA腎病屬中醫(yī)“尿血”“尿濁”“水腫”等范疇，屬本虛標(biāo)實(shí)或虛實(shí)夾雜之證。本病多因人體正氣不足，外感風(fēng)熱、濕熱之邪，邪毒內(nèi)陷，下移膀胱，灼傷血絡(luò)；或憂思疲倦，飲食不節(jié)，氣血失和，濕熱內(nèi)聚，血瘀脈絡(luò)，遷延日久，則正氣進(jìn)一步損傷，導(dǎo)致脾腎氣虛、氣陰兩虛、肝腎陰虛等。本病以腎為主要病變中心，可涉及肺、肝、脾多個(gè)臟器。

2.2.2分期論治 IgA腎病患者臨床表現(xiàn)各有不同，臨證治療時(shí)當(dāng)分輕重緩急。鄧躍毅教授認(rèn)為IgA腎病核心病機(jī)為正虛邪實(shí)，臨證時(shí)應(yīng)首辨急慢分期、次辨主證次證、再辨正虛邪實(shí)，其中急性發(fā)作期以邪實(shí)為主，包括風(fēng)熱擾絡(luò)證(清熱利咽,涼血止血)、濕熱下注證(清熱利濕,涼血止血)；慢性持續(xù)期以虛證為主，包括肺脾氣虛證(健脾益氣)、氣陰兩虛證(益氣養(yǎng)陰,活血化瘀)、肝腎陰虛證(滋肝補(bǔ)腎,活血化瘀)、脾腎陽虛證(溫補(bǔ)脾腎,化瘀降濁)；鄧氏臨證注重早期從肺論治、后期補(bǔ)腎通絡(luò)[30]。黃春林教授將IgA腎病分為急性期與穩(wěn)定期進(jìn)行辨證，急性期包括熱毒熾盛證、下焦?jié)駸嶙C，治以清熱解毒、清熱利濕之法；慢性期包括陰虛火旺證、脾胃虧虛證、腎元虧虛證，治以滋陰降火、健脾益腎、培補(bǔ)腎元之法[31]。張鐸教授臨證治療IgA腎病首從急慢分期辨治，急性發(fā)作期中醫(yī)多屬腎經(jīng)實(shí)熱，治以瀉腎涼血之法，藥用酒大黃、牛蒡子、生地黃、茜草、甘草等以達(dá)清熱解毒瀉腎火之效;慢性遷延期多屬腎氣腎陰兩虛，益氣養(yǎng)陰是治療關(guān)鍵，藥用山茱萸、淫羊藿、肉蓯蓉、五味子、川芎，以取腎氣腎陰雙補(bǔ)、活血化瘀之功[32]。

2.2.3分型論治 聶莉芳等[33]認(rèn)為IgA腎病病機(jī)以氣陰兩虛為主，辨證則分為氣陰兩虛型、肝腎陰虛型、脾腎氣虛型、脾腎陽虛型，其中氣陰兩虛型、肝腎陰虛型所占比例較大，合計(jì)84.8%，并確由此定了以益氣滋腎治法臨證加減用于IgA腎病臨床治療。王永鈞教授認(rèn)為IgA腎病病因多以風(fēng)濕之邪為主，病性多屬虛實(shí)夾雜，并由此分5型論治，即腎氣陰兩虛型、風(fēng)濕擾腎型、肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)型、腎絡(luò)瘀痹型、溺毒內(nèi)留型，確立益氣養(yǎng)陰、祛風(fēng)除濕、平肝熄風(fēng)、行瘀消癥、清熱泄?jié)嶂畏╗34]。何琳等[35]認(rèn)為IgA腎病病機(jī)屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜，本虛以氣陰兩虛為主, 標(biāo)實(shí)以濕、熱、血、瘀為重，據(jù)此分為風(fēng)熱擾絡(luò)證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、氣陰兩虛證、肺腎陰虛證、肝腎陰虛證、氣滯血瘀證，治以疏風(fēng)清熱、清熱利濕、益氣養(yǎng)陰、滋養(yǎng)肺腎、滋補(bǔ)肝腎、行氣活血之法。郭向東等[36]將IgA腎病按本虛標(biāo)實(shí)證分類治之：本虛證如氣陰兩虛型(藥用參芪地黃湯加減)、脾腎氣虛型(藥用參苓白術(shù)散加減)、脾腎陽虛型(藥用濟(jì)生腎氣丸加味)、肝腎陰虛型(藥用知柏地黃湯合二至丸加減)；標(biāo)實(shí)證如外感風(fēng)熱型(藥用銀翹散加減)、瘀血阻絡(luò)型(藥用血府逐瘀湯加減)、下焦?jié)駸嵝?藥用小薊飲子加減)，郭氏臨證注重辨病期與辨證相結(jié)合，養(yǎng)血活血貫穿始終，注重患者日常護(hù)理和飲食調(diào)攝。其他還有從咽論治、從三焦論治、從中醫(yī)體質(zhì)論治、從三因制宜論治等臨證辨治IgA腎病，均從不同角度證實(shí)可減輕IgA腎病患者臨床癥狀，降低尿蛋白水平，保護(hù)腎功能。

綜上所述，目前西醫(yī)對(duì)IgA腎病的治療主要以腎素-血管緊張素抑制劑、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等藥物為主，在降低患者蛋白尿、控制高血壓及腎功能進(jìn)展等方面相對(duì)有效,但總體效果不滿意，且其不良反應(yīng)限制了它們的臨床應(yīng)用。中西醫(yī)結(jié)合治療IgA腎病具有顯著優(yōu)勢(shì)，中醫(yī)藥在改善患者臨床癥狀，減輕糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑不良反應(yīng)等方面發(fā)揮了重要作用，今后需要開展更多大樣本、多中心的臨床研究，為中西醫(yī)結(jié)合治療IgA腎病提供更多更可靠的臨床依據(jù)。

利益沖突：作者聲明不存在利益沖突。