陳 輝，寧志豐

(1.湖北省疾病預(yù)防控制中心傳染病所，湖北 武漢 430070；2.湖北科技學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院)

淋病奈瑟菌是一種革蘭氏陰性雙球菌，可引起性傳播感染(STI)淋病。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)估計(jì)，在每年新發(fā)的3.76億例可治療的性傳播疾病(衣原體、淋病、梅毒和滴蟲病)中，淋病病例占其中8700萬[1]。淋病奈瑟菌最常在生殖器粘膜上定植，但也可在眼、鼻咽和肛門黏膜上定植。

因人體不存在能夠?qū)沽懿∧紊腥镜奶烊幻庖吡?，個(gè)體在一生中可以多次感染，而迄今為止還沒有開發(fā)出針對(duì)該疾病的成功的治療策略[2]。而耐藥菌群的產(chǎn)生對(duì)于傳統(tǒng)抗生素治療為主的治療策略提出嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，因此，新型抗生素和新治療策略的研究被迫切需要。

1 淋病奈瑟菌致病機(jī)制

從感染的宿主傳染給未感染的宿主后，淋病奈瑟菌粘附在上皮細(xì)胞的頂端。最開始的附著是由IV型纖毛(tfp)啟動(dòng)的，它與宿主細(xì)胞表面受體CD46或補(bǔ)體受體3(CR3)結(jié)合[3]。體外研究表明，tfp的抗原變異影響了菌毛介導(dǎo)的對(duì)人體組織的粘附和DNA轉(zhuǎn)化效率，并改變了菌落形態(tài)[4]。為了促進(jìn)進(jìn)一步附著，Opa蛋白可以產(chǎn)生構(gòu)象轉(zhuǎn)變，粘附在癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞粘附分子(CEACAM)受體上，但有些變構(gòu)體可以與宿主細(xì)胞上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)結(jié)合。附著也是由淋病奈瑟菌脂多糖(LOS)介導(dǎo)的，淋病奈瑟菌LOS在HepG2細(xì)胞[5]、人精子細(xì)胞[6]和上皮細(xì)胞[7]上特異性地與宿主去唾液酸糖蛋白受體結(jié)合。粘附后，淋病奈瑟菌復(fù)制形成微菌落和生物膜，有些細(xì)菌可以通過胞吞作用侵入上皮細(xì)胞[8]。在感染過程中，淋病奈瑟菌在細(xì)胞生長過程中釋放出細(xì)菌LOS、肽聚糖(PG)和外膜囊泡，激活上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞上的兩種模式識(shí)別受體——Toll樣受體(TLR)和NOD樣受體[9]。淋病奈瑟菌也會(huì)釋放出1,7-二磷酸庚糖，這是庚糖結(jié)合成LOS的前體，它能激活TNF受體因子相關(guān)作用，并以TIF蛋白A(TIFA)依賴性免疫發(fā)揮作用。而TIFA、NOD和TLR信號(hào)通路的激活會(huì)激活炎癥轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子和趨化因子(如IL-6、IL-8、CXCL3、CXCL10和TNF-α)的釋放[10]。在這些信號(hào)的作用下，大量的多形核白細(xì)胞(PMNs)遷移到感染部位，并識(shí)別和吞噬淋病奈瑟菌。同時(shí)由于淋病奈瑟菌可以在PMNs內(nèi)存活和復(fù)制，大量PMNs的涌入形成了可觀察到的膿性滲出物，促進(jìn)了傳播并引發(fā)各自感染癥狀。

2 淋病奈瑟菌傳統(tǒng)抗生素治療與耐藥性產(chǎn)生

所有的淋病奈瑟菌感染都要用抗生素治療，根據(jù)感染的部位不同會(huì)采取不同的治療方案。雖然，頭孢曲松或頭孢克肟與阿奇霉素聯(lián)用已被證明是治療淋病的有效方法[11]，但最近的研究[12]結(jié)果表明，淋病菌對(duì)二連療法的敏感性下降，從而引起人們對(duì)淋病治療方案受限的擔(dān)憂。英國公共衛(wèi)生署下實(shí)驗(yàn)室最早報(bào)告了對(duì)頭孢曲松和阿奇霉素聯(lián)合治療產(chǎn)生耐藥的淋病奈瑟菌菌株，其中頭孢曲松分離株的最低抑菌濃度(MIC)為0.5mg/L，阿奇霉素MIC為>256mg/L，這說明此菌株高水平阿奇霉素耐藥(HL-AziR)[13]。

而且令人擔(dān)憂的是，淋病奈瑟菌的耐藥性已經(jīng)上升到現(xiàn)在還沒有發(fā)現(xiàn)任何已知的抗生素類別的有效性。而因?yàn)榛颊咄枰娱L住院時(shí)間，耐藥性淋病奈瑟菌感染的醫(yī)療保健治療費(fèi)用高于普通感染。

3 新型抗生素的研發(fā)

由于淋病奈瑟菌已經(jīng)出現(xiàn)了對(duì)現(xiàn)有抗生素的耐藥性，因此，新治療方案的開發(fā)是非常重要的。目前，臨床上有不少接近開發(fā)完成的抗生素用于治療淋病，其中包括索利霉素、Zolifodacin和Gepotidacin[14]。

索利霉素是一種新型廣譜大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，在治療淋病方面仍在進(jìn)行科學(xué)的試驗(yàn)和開發(fā)。這種抗生素對(duì)大多數(shù)淋病奈瑟菌分離株有極強(qiáng)的活性，如耐藥性較強(qiáng)的H041和F89菌株。2012—2013年期間，美國開展了索利霉素治療泌尿生殖道淋病的非比較性Ⅱ期臨床試驗(yàn)并成功治愈感染病例[15]。然而，報(bào)告中提到部分參與者產(chǎn)生并發(fā)癥，但并未阻止參與者接受繼續(xù)治療。此外，索利霉素與頭孢曲松為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比，未能表現(xiàn)出非劣勢(shì)幅度[16]。因此，索利霉素治療淋病奈瑟菌的臨床試驗(yàn)已經(jīng)暫停。

Zolifodacin是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，通過積累雙鏈裂解導(dǎo)致裂解的共價(jià)DNA回旋酶復(fù)合物與斷裂的DNA雙鏈停滯，從而抑制細(xì)菌DNA生物合成。Zolifodacin用于治療各種細(xì)菌，如非復(fù)雜性淋病奈瑟菌感染。由于其作用機(jī)制與氟喹諾酮類藥物不同，可以認(rèn)為Zolifodacin能夠治療對(duì)氟喹諾酮類藥物有抗藥性的感染。Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，正常成年男性對(duì)單次量的Zolifodacin耐受性良好，所有不良反應(yīng)均不嚴(yán)重，因此，該研究進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)[16]。在Ⅱ期研究中，Zolifodacin在180名淋病受試者中進(jìn)行了安全性和微生物治愈的測(cè)試，結(jié)果顯示Zolifodacin總體耐受性良好。

Gepotidacin是一種新型的三氮乙酰萘拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑抗生素。由于其針對(duì)gyrA和parC基因，因此，具有抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ活性的獨(dú)特潛力[17]。Gepotidacin對(duì)25株淋病奈瑟菌的MIC50和MIC90分別為0.12和0.25mg/L，其中包括5株耐環(huán)丙沙星菌株。協(xié)同研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Gepotidacin與阿奇霉素、左氧氟沙星、四環(huán)素、頭孢曲松聯(lián)合使用時(shí)，沒有出現(xiàn)拮抗作用，而Gepotidacin與莫西沙星聯(lián)合使用則有協(xié)同作用。Gepotidacin也進(jìn)行了Ⅱ期研究，結(jié)果顯示，口服Gepotidacin治療非復(fù)雜性泌尿生殖道淋病奈瑟菌感染的成功率為95%[18]。

除上述藥物以外，SMT-571等藥物也已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段[19]。盡管抗生素類藥物有著良好的應(yīng)用前景，其仍有部分難以克服的缺陷。首先，由于部分藥物在泌尿生殖系統(tǒng)中的藥物濃度和穩(wěn)定性難以保持，使得候選治療藥物減少。另有研究[20]表明，口咽部抗生素治療因無法在相應(yīng)位置達(dá)到足夠的藥物濃度，而有著相較其他感染部位更高的失敗率。Chow等[21]幾項(xiàng)研究探討了抗菌漱口水治療口咽部淋病的效果，但由于治療失敗率高而終止，說明要想口服治療口咽部的淋病奈瑟菌，必須克服感染部位低藥物濃度的障礙。而這種抗生素的使用限制使得研究者開始尋求新的治療策略。

4 抗毒力策略靶向藥物的研發(fā)

除新型抗生素的研發(fā)以外，另一種新興的針對(duì)淋病奈瑟菌的治療方案研究同樣正在進(jìn)行。這就是抗毒力療法(AVTs)，這種治療方案中的藥物主要針對(duì)病毒的毒力作用途徑，而非病毒生長途徑進(jìn)行選擇性阻斷。針對(duì)病原菌特性定制的AVT，可以減少對(duì)周圍共生菌群的選擇壓力，使共生菌群保持完整，從而減少二次感染的發(fā)生。在淋病奈瑟菌感染的情況下，有研究表明保留陰道微生物菌群也可以減低淋病奈瑟菌的二次感染的風(fēng)險(xiǎn)[22]。按針對(duì)靶點(diǎn)來分類，AVT藥物可以分為以下五類：抗細(xì)菌細(xì)胞壁類、抗厭氧生存類、抗外排泵類、抗蛋白折疊類與抗黏附與入侵類。根據(jù)AVT的作用方式，部分AVT的特性與抗生素非常相似，而有些AVT則作為抗生素治療的輔助藥物[23]。與抗生素相比，AVT的其中一項(xiàng)優(yōu)勢(shì)是可以作為預(yù)防用藥。一些將AVT作為預(yù)防用藥的研究表明，AVT能夠有效抑制無癥狀感染者的疾病傳播。而給藥方式上，AVT主要通過口服，或衛(wèi)生產(chǎn)品(如商用陰道殺菌劑)直接局部使用，因此，女性可以得到更好保護(hù)效果。并且除了可以消除淋病奈瑟菌，一些AVT還有抗病毒和抗衣原體特性[24]。目前多數(shù)藥物均處于臨床前研究階段，對(duì)于全新藥物而言，從研發(fā)到上市可能會(huì)同抗生素藥物一樣，需要長達(dá)10～15年的時(shí)間[25]。

5 結(jié) 語

由于抗生素抗藥性菌株不斷增加，淋病奈瑟菌已被證明對(duì)所有類別的單一用藥方案產(chǎn)生抗藥性，而二聯(lián)療法有效性也正在降低，這使得淋病成為一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問題。目前有許多針對(duì)淋病奈瑟菌的診療結(jié)合的研究的方案正在進(jìn)行，包括新型抗生素、疫苗、新型研究工具、診斷工具、抗生素的再利用(光譜霉素、慶大霉素、磷霉素和厄他培南)[26]，以及遏制感染蔓延的預(yù)防措施。此外，一些非常規(guī)方法的應(yīng)用也可能有助于最大限度地減少和消除耐藥菌株的傳播。這些研究也將能夠加強(qiáng)全球范圍內(nèi)與淋病奈瑟菌感染有關(guān)的公共衛(wèi)生監(jiān)測(cè)管理并改善患者的健康水平。因此，基于當(dāng)前淋病奈瑟菌的治療方案與研究進(jìn)展，我們當(dāng)前應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)推進(jìn)新型抗生素的臨床試驗(yàn)研究與應(yīng)用，并加強(qiáng)抗毒力策略靶向藥物的研發(fā)。