陳 濤，龔曉明，蔡 飛

(1.湖北科技學(xué)院藥學(xué)院，湖北 咸寧 437100；2.咸寧市中心醫(yī)院/湖北科技學(xué)院附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部；3.咸寧市中心醫(yī)院/湖北科技學(xué)院附屬第一醫(yī)院放射科；4.湖北科技學(xué)院糖尿病心腦血管病變湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室)

1 病例資料

患者，男，53歲，身高167cm，體質(zhì)量59kg?；颊咭颉绑w檢發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈狹窄1月余”于2018年7月5日收治入院。患者既往有腦梗塞、糖尿病、多發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成病史，1月前曾行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，否認(rèn)食物和藥物過敏史。入院查體：T36.5℃，P80次/min，R20次/min，血壓126/70mmHg。冠狀動(dòng)脈造影術(shù)提示：左主干遠(yuǎn)端狹窄50%，前降支開口狹窄80%，回旋支開口狹窄60%，近端狹窄90%，第一鈍緣支近端狹窄90%，右冠近端閉塞。入院診斷：①冠心?。宏惻f性下壁心肌梗死；②腦梗塞：椎動(dòng)脈支架置入術(shù)后；③糖尿?。禾悄虿⊙鄄?；④多發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。

入院當(dāng)日醫(yī)生給予鹽酸甲砜霉素甘氨酸脂(1.0g iv bid)預(yù)防感染。第6d患者在全麻下行非停跳冠脈搭橋術(shù)，手術(shù)過程順利，持續(xù)時(shí)間為5.6h，術(shù)后停用鹽酸甲砜霉素甘氨酸脂，當(dāng)天患者出現(xiàn)發(fā)熱、煩躁、不能有效咳痰等不適。術(shù)后第1d患者發(fā)熱、咳嗽癥狀加重，胸口出現(xiàn)疼痛，熱峰達(dá)39.2℃，給予BIPAP通氣，白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.66×109/L，中性粒細(xì)胞比率85.3%，血小板計(jì)數(shù)98×109/L，雙肺可聞及濕性啰音，胸部X線檢查示雙側(cè)胸壁皮下積液，給予美羅培南(1.0g iv q8h)抗感染治療，期間采取物理降溫、激素退熱、叩背排痰等處理，患者熱峰值有所下降。術(shù)后第5d患者再次出現(xiàn)高熱，體溫達(dá)38.8℃；胸部X線檢查示：胸部術(shù)后改變，右下肺紋理增寬；白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.4×109/L，中性粒細(xì)胞比率88.1%，血小板計(jì)數(shù)73×109/L，CRP 66.5mg/L，降鈣素原0.37ng/mL，痰涂片找到革蘭氏陽性球菌，調(diào)整抗菌藥物為美羅培南(1.0g iv q8h)聯(lián)合替考拉寧(200mg iv bid)。術(shù)后第9d，患者仍有發(fā)熱、咳嗽咳痰，白細(xì)胞計(jì)數(shù)20.44×109/L，中性粒細(xì)胞比率92.0%，CRP 57.1mg/L，降鈣素原0.16ng/mL，肝腎功能正常。胸部CT顯示：胸部術(shù)后改變，雙側(cè)少量胸腔積液并雙下肺膨脹不全及感染；痰培養(yǎng)示肺炎克雷伯菌。藥敏結(jié)果示：替加環(huán)素21S，慶大霉素18S，阿米卡星21S，妥布霉素19S，復(fù)方新諾明20S，美羅培南、亞胺培南為16R，余均耐藥。請(qǐng)臨床藥師會(huì)診，臨床藥師依據(jù)患者的病史及藥敏培養(yǎng)結(jié)果，建議臨床醫(yī)生送血、導(dǎo)管尖端液培養(yǎng)，將抗菌藥物調(diào)整為替加環(huán)素(50mg iv q12h，首次劑量100mg)+美羅培南(2.0g iv q8h)+阿米卡星(0.6g iv qd)，美羅培南給藥時(shí)間延長為3h。術(shù)后第11d，患者仍發(fā)熱，胸口疼痛明顯，咳嗽排痰困難，給予物理刺激排痰，持續(xù)吸氧，白細(xì)胞計(jì)數(shù)26.02×109/L，中性粒細(xì)胞比率97.4%，CRP180.5mg/L，降鈣素原6.86ng/mL，血培養(yǎng)、導(dǎo)管尖端液培養(yǎng)結(jié)果均提示致病菌為肺炎克雷伯菌，藥敏結(jié)果同術(shù)后第9d，繼續(xù)目前的抗感染治療。術(shù)后第18d，患者體溫正常，白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.62×109/L，中性粒細(xì)胞比率89.7%，CRP42mg/L，降鈣素原0.31ng/mL，血培養(yǎng)結(jié)果無致病菌。術(shù)后第29d，患者傷口愈合可，無疼痛，體溫及各項(xiàng)感染指標(biāo)較前恢復(fù)，回當(dāng)?shù)刂委煛?/p>

2 討 論

2.1 患者冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后感染的危險(xiǎn)因素

(1)自身因素：冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)屬于清潔手術(shù)，常規(guī)無需預(yù)防性使用抗菌藥物，但由于該手術(shù)的復(fù)雜性及患者的自身?xiàng)l件、合并癥等諸多因素，使感染率增加[1]。該患者既往有腦梗塞、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成病史，而基礎(chǔ)疾病較重、高齡、心功能低下、合并糖尿病等容易導(dǎo)致術(shù)后感染[2]，尤其是糖尿病患者，是發(fā)生術(shù)后感染的高危人群。

(2)手術(shù)因素：冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)類型復(fù)雜，持續(xù)時(shí)間長，是切口感染增加的又一重要因素?；颊呤中g(shù)時(shí)間為5.6h，而依據(jù)2015年版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，對(duì)于手術(shù)時(shí)間大于3h的手術(shù)，術(shù)中需追加一次抗菌藥物?；颊咝g(shù)中并未追加抗菌藥物，長時(shí)間手術(shù)野的暴露，創(chuàng)面接觸細(xì)菌的機(jī)率增加，也會(huì)提高感染幾率。同時(shí)，術(shù)中鋸開胸骨會(huì)影響胸壁的血液循環(huán)[3]，游離胸內(nèi)動(dòng)脈使胸骨供血不足，影響切口的愈合，抗感染能力降低，合并胸內(nèi)動(dòng)脈損傷的患者，國內(nèi)報(bào)道胸部切開感染率高達(dá)20%[4]。且患者術(shù)后一直留置引流管，胡小飛[5]等就曾報(bào)道，機(jī)械通氣、各類留置尿管等侵入性操作和濫用抗生素均為碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯(CR-KP)感染的危險(xiǎn)因素。

(3)藥物因素：冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)患者術(shù)前及術(shù)后廣譜抗菌藥物的廣泛使用，使其易產(chǎn)生耐藥性?；颊咝g(shù)前并無感染，但使用鹽酸甲砜霉素甘氨酸脂治療7d。甲砜霉素為廣譜抗菌藥物，抗菌譜包括需氧菌、厭氧菌、非典型病原體等，銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬、腸桿菌屬等常對(duì)其耐藥。其不良反應(yīng)較多，甚至可引起造血系統(tǒng)毒性反應(yīng)[6-7]，故不推薦作為手術(shù)預(yù)防用藥。同時(shí)該藥還有較強(qiáng)的免疫抑制作用，較氯霉素強(qiáng)約6倍，而感染的發(fā)生是與機(jī)體的免疫功能密切相關(guān)的，該藥物的免疫抑制作用可能加重了患者感染的風(fēng)險(xiǎn)。另術(shù)后患者分別使用美羅培南、美羅培南聯(lián)合替考拉寧治療，于第9d痰液、第11d血液中培養(yǎng)出CR-KP，這與很多學(xué)者之前的發(fā)現(xiàn)是一致的，即暴露于任何抗菌藥物≥14d 為CR-KP敗血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8-9]。

(4)其他因素：手術(shù)室及術(shù)區(qū)消毒不嚴(yán)格、術(shù)中無菌操作不規(guī)范也會(huì)增加手術(shù)感染的風(fēng)險(xiǎn)。心胸外科此次發(fā)生了多起CR-KP感染，不排除此類因素。

2.2 患者抗感染方案分析

患者術(shù)后當(dāng)日即出現(xiàn)發(fā)熱，考慮為術(shù)后發(fā)熱，但感染不排除。術(shù)后第1d，患者發(fā)熱、咳嗽癥狀加重，體溫達(dá)39.2℃，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞比率升高，雙肺可聞及濕性啰音，考慮為冠脈搭橋術(shù)后并發(fā)的肺部感染。依據(jù)呂曉等[10]報(bào)道，在冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后合并下呼吸道感染的患者中，銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌等G-桿菌是主要致病菌，分離率達(dá)80.0%；而G+菌則占總數(shù)的19.4%，主要以金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌為主?；颊吒腥景Y狀明顯，初始治療方案宜覆蓋最常見致病菌，結(jié)合本院的耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)，可選用美羅培南治療。術(shù)后第5d，患者痰涂片找到革蘭陽性球菌，結(jié)合患者的癥狀及流行病學(xué)資料，考慮混合感染，加用替考拉寧(200mg iv bid)。依據(jù)鮑登等[11]替考拉寧治療重癥革蘭氏陽性菌感染與萬古霉素療效相似，但安全性較好?；颊咝g(shù)后出現(xiàn)血小板減少，考慮為手術(shù)和感染所致，若使用具有相似抗菌譜的萬古霉素，可能加重患者的血小板減少癥，故選用替考拉寧。替考拉寧由于蛋白結(jié)合率高，消除半衰期長，為快速達(dá)到有效血藥濃度，臨床使用時(shí)早期給予足夠負(fù)荷劑量至關(guān)重要需給予負(fù)荷劑量[12]，國內(nèi)外說明書推薦嚴(yán)重感染時(shí)替考拉寧最大負(fù)荷劑量可達(dá)800mg(或12mg/kg)，歐洲說明書推薦負(fù)荷3次，中國新版說明書也推薦負(fù)荷3～5次。而我國的實(shí)際臨床應(yīng)用中，卻普遍存在缺乏起始負(fù)荷劑量或負(fù)荷劑量偏低的現(xiàn)象，使得替考拉寧血藥濃度達(dá)不到理想的治療濃度范圍，從而影響臨床療效[13]。

術(shù)后第9d，患者痰液培養(yǎng)示CR-KP，僅替加環(huán)素、 氨基糖苷類、復(fù)方新諾明敏感。肺炎克雷伯菌致病性較強(qiáng)，寄植幾率相對(duì)較低，同時(shí)患者有廣泛耐藥(XDR)腸桿菌科細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素，包括：患者病情危重、以往抗菌藥的使用、外科手術(shù)及導(dǎo)管、引流管留置等[11-12]；另術(shù)后11d，血、導(dǎo)管尖端液培養(yǎng)結(jié)果也示致病菌為CR-KP(藥敏結(jié)果同術(shù)后第9d)，明確患者的致病菌為CR-KP。停用替考拉寧，調(diào)整方案為替加環(huán)素(50mg iv q12h，首次劑量100mg)+美羅培南(2.0g iv q8h)+阿米卡星(0.6g iv qd)。目前對(duì)于CR-KP感染的治療，主要是以替加環(huán)素和多粘菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案[5]，但因多粘菌素國內(nèi)市場供應(yīng)較少，因此，多選用替加環(huán)素聯(lián)合其他藥物治療。患者藥敏結(jié)果示對(duì)替加環(huán)素、氨基糖苷類敏感，而主要涉及肺部、血流感染。替加環(huán)素的組織分布廣，血藥濃度低，不適宜單藥治療血流感染，常需與其他抗菌藥物聯(lián)用；有研究提示氨基糖苷類治療CR-KP感染(80%為血流感染)可取得較好的療效[14]，其使用劑量可最大為0.8g，分1次或2次給藥；綜合選用替加環(huán)素聯(lián)合阿米卡星治療。但多個(gè)臨床研究提示，碳青霉烯類與多粘菌素、替加環(huán)素的聯(lián)合方案治療CR-KP的療效優(yōu)于其他聯(lián)合方案；而碳青霉烯類(常用品種為亞胺培南和美羅培南)用于CR-KP感染的治療需滿足以下條件：① MIC≤8 mg/L；②大劑量(如美羅培南2g q8h)給藥；③延長靜脈滴注時(shí)間至2～3 h[15]?；颊叩乃幟艚Y(jié)果示美羅培南、亞胺培南為16mg/L，顯然美羅培南的使用是有爭議的。但相關(guān)的PK/PD研究顯示，對(duì)于一些敏感性下降的菌株(MIC 4～16mg/L)，延長碳青霉烯類抗菌藥物的靜脈滴注時(shí)間，如每次靜滴時(shí)間延長至3h，可使血藥濃度高于MIC的時(shí)間(T>MIC)延長，部分感染病例有效，但目前尚缺乏大規(guī)模臨床研究；故確定方案為替加環(huán)素(50mg iv q12h，首次劑量100mg)+美羅培南(2.0g iv q8h)+阿米卡星(0.6g iv qd)，美羅培南給藥時(shí)間延長為3h?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)，回當(dāng)?shù)刂委煛?/p>