劉天宇，王志維

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管外科，武漢 430060)

自噬是真核細(xì)胞吞噬自身細(xì)胞質(zhì)蛋白或細(xì)胞器，通過(guò)溶酶體降解，借此實(shí)現(xiàn)細(xì)胞本身的代謝需要和某些細(xì)胞器的更新。自噬有多種途徑，其中最重要的是選擇性自噬中的線粒體自噬[1]。在活性氧類(lèi)(reactive oxygen species，ROS)、營(yíng)養(yǎng)缺乏、細(xì)胞衰老、缺氧和缺血等刺激下，細(xì)胞內(nèi)線粒體受損，線粒體形態(tài)和功能發(fā)生改變，因此被自噬蛋白特異性包裹并被溶酶體降解。在心臟缺血缺氧性疾病、高血壓及大血管疾病中，線粒體自噬可以修復(fù)因缺氧、缺血及損傷等所致的線粒體結(jié)構(gòu)和功能的改變[2]。心肌細(xì)胞的正常工作需要線粒體的氧化功能，適當(dāng)?shù)木€粒體自噬對(duì)心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用，然而過(guò)度的線粒體自噬則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)線粒體過(guò)度清除，影響線粒體的氧化功能，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞無(wú)法正常工作，進(jìn)而加重心肌細(xì)胞損害。因此，探究線粒體自噬在心血管疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中維持線粒體數(shù)量和功能穩(wěn)定的機(jī)制具有重要意義。監(jiān)測(cè)線粒體自噬強(qiáng)度的變化在一定程度上也可反映疾病的進(jìn)展情況?，F(xiàn)就線粒體自噬的機(jī)制及其在常見(jiàn)心血管疾病中的作用予以綜述。

1 線粒體自噬概述

線粒體是真核動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)能量轉(zhuǎn)換和生物氧化的主要場(chǎng)所。有氧呼吸時(shí)，線粒體在氧化磷酸化的同時(shí)會(huì)伴隨生成一系列活性物質(zhì)(包括·O2-、H2O2、HO2·、·OH)，在細(xì)胞損傷和老化時(shí)這些活性物質(zhì)生成增加。這些強(qiáng)氧化性離子和自由基可損傷線粒體，從而影響細(xì)胞能量供給。因此，適時(shí)清除細(xì)胞內(nèi)衰老、損傷的線粒體對(duì)細(xì)胞正常生命活動(dòng)至關(guān)重要。

2005年，Lemaster[3]首次提出線粒體自噬的概念：細(xì)胞利用自噬活動(dòng)的選擇性，通過(guò)自噬溶酶體清除細(xì)胞內(nèi)衰老、損傷或功能障礙的線粒體，維持細(xì)胞內(nèi)線粒體質(zhì)量和數(shù)量的穩(wěn)定。線粒體自噬是一種選擇性自噬現(xiàn)象，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，與細(xì)胞發(fā)揮正常功能密切相關(guān)。近年來(lái)，線粒體自噬在肝臟疾病、糖尿病、心血管疾病、帕金森綜合征等疾病中的研究取得了突破性進(jìn)展[4]。

2 線粒體自噬調(diào)控途徑

線粒體自噬是復(fù)雜的生理過(guò)程，在不同細(xì)胞中有多種誘導(dǎo)和調(diào)控機(jī)制，如酵母中的自噬相關(guān)基因(autopahgy related genes，Atg)家族蛋白誘導(dǎo)的調(diào)控機(jī)制及網(wǎng)織紅細(xì)胞中NIX(Nip3-like protein X)介導(dǎo)的線粒體自噬機(jī)制等。此外，PTEN誘導(dǎo)激酶蛋白1(PTEN-induced putative kinase protein 1，PINK1)/Parkin及FUNDC1(FUN14 domain containing 1)等也在調(diào)控線粒體自噬中發(fā)揮重要作用[5]。

2.1PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬 PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬在帕金森綜合征的發(fā)病中起重要作用。PINK1是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛表達(dá)于各組織細(xì)胞，尤其是心臟、腦、肌肉等耗能高的器官或組織，由581個(gè)氨基酸組成，包含4個(gè)結(jié)構(gòu)域：N端的線粒體定位序列(1～84)、跨膜序列(85～110)、絲氨酸/蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域(156～509)以及C端結(jié)構(gòu)域(510～581)[6]。Parkin是由park2基因編碼的一種蛋白，具有E3泛素-蛋白連接酶活性。Parkin蛋白包含465個(gè)氨基酸，由三部分構(gòu)成：N端的泛素樣結(jié)構(gòu)域(1～76)、C端的環(huán)指結(jié)構(gòu)域(226～465)以及鏈接區(qū)(141～225)。環(huán)指結(jié)構(gòu)域是發(fā)揮泛素蛋白連接酶活性的關(guān)鍵[7-8]。

生理?xiàng)l件下，PINK1前體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成后，憑借N端的線粒體定位序列被線粒體外膜轉(zhuǎn)運(yùn)酶識(shí)別并轉(zhuǎn)入線粒體基質(zhì)。當(dāng)PINK1進(jìn)入線粒體基質(zhì)后，其N(xiāo)端信號(hào)肽被降解為成熟的PINK1，成熟的PINK1進(jìn)入線粒體基質(zhì)后被蛋白酶體識(shí)別清除，從而維持基礎(chǔ)水平[6]。而線粒體受損時(shí)，線粒體膜電位發(fā)生變化，線粒體外膜去極化，阻礙PINK1進(jìn)入線粒體，同時(shí)對(duì)PINK1的降解能力下降。因此，有活性的PINK1可以穩(wěn)定聚集在線粒體外膜蛋白上，從而募集并激活Parkin，使其磷酸化[9]。磷酸化的Parkin可以泛素化線粒體受體蛋白，后者泛素化后可與自噬受體調(diào)節(jié)蛋白等結(jié)合，形成泛素化的線粒體，從而激活泛素相關(guān)的蛋白酶體途徑，實(shí)現(xiàn)線粒體降解[10]。線粒體受體蛋白包括電壓依賴(lài)性陰離子通道蛋白1、Mfn1與Mfn2等[11]；自噬受體調(diào)節(jié)蛋白包括視神經(jīng)蛋白、核點(diǎn)蛋白52等。自噬受體蛋白通過(guò)泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域可與微管相關(guān)蛋白輕鏈3(microtubule associated protein light chain 3，LC3)相互作用。LC3通過(guò)其LC3相互作用區(qū)域的作用定位于泛素化的線粒體上，使泛素化的線粒體被吞噬泡膜所識(shí)別，吞噬泡擴(kuò)張，將線粒體完全包裹，形成線粒體自噬體，最后被溶酶體識(shí)別吞噬，啟動(dòng)線粒體降解程序，完成線粒體自噬[12]。

2.2NIX介導(dǎo)的線粒體自噬 NIX又被稱(chēng)為Bnip3L，是Bcl-2蛋白家族的一員。最初對(duì)于NIX的研究源于其可以改變線粒體膜通透性，引起細(xì)胞色素C的釋放，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Mclelland和Paulsen[13]研究發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)織紅細(xì)胞中存在NIX是發(fā)育成熟的關(guān)鍵，NIX-/-小鼠中網(wǎng)織紅細(xì)胞線粒體無(wú)法降解。

NIX/Bnip3發(fā)揮功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是BH3結(jié)構(gòu)域和C端結(jié)構(gòu)域，可與Bcl-2和Bcl-XL相互作用，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，研究發(fā)現(xiàn)，BH3結(jié)構(gòu)域和Bcl-2的結(jié)合與NIX/Bnip3介導(dǎo)的線粒體自噬相關(guān)[14]。目前對(duì)于NIX引起線粒體自噬的具體分子機(jī)制尚不清楚，有以下3種假說(shuō)。①NIX與Parkin相互作用介導(dǎo)線粒體自噬：有研究發(fā)現(xiàn)，生理?xiàng)l件下，NIX表達(dá)正常，線粒體去偶聯(lián)試劑羰基氰化物間氯苯腙可以誘導(dǎo)線粒體去極化，降低線粒體膜電位[15]。過(guò)表達(dá)NIX可以進(jìn)一步引起線粒體膜電位降低[16]。如前所述，線粒體去極化是Parkin介導(dǎo)線粒體自噬的必要條件，故缺氧、過(guò)表達(dá)的NIX可以募集Parkin。NIX作為底物首先發(fā)生泛素化后被LC3相互作用區(qū)域識(shí)別，進(jìn)而引發(fā)線粒體自噬[15]。然而，NIX調(diào)節(jié)線粒體膜電位變化的具體機(jī)制尚不清楚，亟待進(jìn)一步研究。②NIX招募Atg8蛋白家族啟動(dòng)線粒體自噬：NIX/Bnip3可以通過(guò)其N(xiāo)端的WXXL序列與Atg8蛋白家族成員相結(jié)合誘導(dǎo)線粒體自噬[17]。與Parkin類(lèi)似，NIX/Bnip3也存在正反饋調(diào)節(jié)。NIX氨基結(jié)構(gòu)域上的Leu17與Bnip3蛋白的Ser17和Ser24磷酸化[18]，可以促進(jìn)NIX/Bnip3與LC3的相互作用[19]，但磷酸化的具體機(jī)制目前尚未闡明。③NIX/Bnip3競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Bcl-2介導(dǎo)線粒體自噬：NIX/Bnip3含有BH3結(jié)構(gòu)域，可與Bcl-2/Bcl-xL結(jié)合。當(dāng)細(xì)胞缺氧時(shí)，NIX/Bnip3大量表達(dá)，可以與Beclin競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Bcl-2/Bcl-xL，從而導(dǎo)致Beclin游離。游離的Beclin與多種蛋白質(zhì)形成Ⅲ型磷脂酰肌醇-3-激酶復(fù)合體，該復(fù)合體蛋白可以激活A(yù)tg5，從而激活線粒體自噬[20]。

2.3FUNDC1介導(dǎo)的線粒體自噬 FUNDC1是線粒體外膜上的一種3次跨膜蛋白，由155個(gè)氨基酸構(gòu)成[21]。FUNDC1發(fā)揮功能的基礎(chǔ)是位于N端的一段典型的LC3相互作用區(qū)域：Y(18)xxL(21)序列。FUNDC1憑借LC3相互作用區(qū)域序列的疏水作用與LC3結(jié)合，在FUNDC1介導(dǎo)線粒體自噬過(guò)程中起關(guān)鍵作用[22]。

生理?xiàng)l件下，F(xiàn)UNDC1的Tyr18和Ser13分別被肉瘤基因家族的酪氨酸激酶和肌酸激酶2磷酸化，抑制其與LC3-Ⅱ和Atg10的相互作用，從而抑制線粒體自噬，維持線粒體穩(wěn)態(tài)[23]。當(dāng)缺氧或線粒體解偶聯(lián)時(shí)，Tyr18、Ser13去磷酸化，Ser17磷酸化，促進(jìn)FUNDC1與LC3-Ⅱ相互作用，啟動(dòng)線粒體自噬[24]。缺氧條件下，酪氨酸激酶失活，Tyr18和FUNDC1去磷酸化，F(xiàn)UNDC1與LC3-Ⅱ相互作用增強(qiáng)而促進(jìn)線粒體自噬[25]；同時(shí)，由于酪氨酸激酶能夠抑制unc-51樣激酶1與線粒體的結(jié)合，當(dāng)酪氨酸激酶失活，unc-51樣激酶1激酶可以磷酸化Ser17，促進(jìn)其與LC3的作用，進(jìn)而促進(jìn)線粒體自噬[26]。此外，磷酸甘油變位酶家族蛋白5(phosphoglycerate mutase family member 5，PGAM5)激活可使Ser13去磷酸化，促進(jìn)其與LC3的作用[27]。有研究表明，PGAM5的作用受Bcl-2L1/Bcl-xL調(diào)控。生理?xiàng)l件下Bcl-2L1/Bcl-xL通過(guò)BH3結(jié)構(gòu)域抑制PGAM5的激酶活性，提高Ser13在FUNDC1上的磷酸化水平，從而抑制線粒體自噬。低氧時(shí)，Bcl-2L1降解，釋放PGAM5，PGAM5去磷酸化Ser13，激活線粒體自噬[28]。

綜上所述，Tyr18、Ser13、Ser17聯(lián)合調(diào)節(jié)FUNDC1介導(dǎo)的線粒體自噬途徑。有研究證實(shí)，miR-137 也可以通過(guò)抑制FUNDC1的表達(dá)而負(fù)性調(diào)節(jié)該通路[27]。另有相關(guān)報(bào)道，PGAM5-FUNDC1可能與PINK1-Parkin途徑有相互作用，且PGAM5和FUNDC1的缺失可抑制Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬[29]。

3 線粒體自噬與心血管疾病

生理?xiàng)l件下，細(xì)胞中衰老、損傷或功能障礙的線粒體可通過(guò)線粒體自噬降解，維持線粒體數(shù)量和功能以滿(mǎn)足正常能量的代謝需求。線粒體自噬受到精確調(diào)控。一方面，如果損傷超過(guò)線粒體自噬能力，將會(huì)導(dǎo)致受損線粒體聚集、壞死，產(chǎn)生大量ROS，導(dǎo)致細(xì)胞自噬，從而影響細(xì)胞功能[30]。另一方面，線粒體自噬的調(diào)控出現(xiàn)障礙時(shí)，細(xì)胞內(nèi)衰老、損傷或功能障礙的線粒體會(huì)大量堆積，導(dǎo)致細(xì)胞能量供給不足或引起凋亡[31]。

3.1線粒體自噬與心肌缺血再灌注損傷 心肌缺血再灌注損傷指冠狀動(dòng)脈部分或完全阻塞后，在一定時(shí)間內(nèi)再通，恢復(fù)血供，但缺血心肌損傷加重。近年來(lái)，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)等再灌注療法在臨床上的應(yīng)用，可以及時(shí)恢復(fù)心肌供血，降低患者死亡率，但不可避免地發(fā)生缺血再灌注損傷[32]。目前，心肌缺血再灌注損傷已成為缺血性心肌病治療的主要臨床問(wèn)題。目前心肌缺血再灌注損傷的主要機(jī)制主要包括ROS、鈣超載、血管內(nèi)皮功能障礙、線粒體代謝障礙和細(xì)胞自噬等，導(dǎo)致缺血心肌細(xì)胞凋亡或壞死。

心肌缺血再灌注損傷與線粒體自噬的關(guān)系可能存在以下幾種機(jī)制：①發(fā)生心肌缺血再灌注損傷時(shí)，溶酶體膜蛋白2的表達(dá)受抑制，因此會(huì)阻礙線粒體自噬體與溶酶體的融合，從而抑制線粒體自噬；②心肌缺血再灌注損傷產(chǎn)生的ROS可促進(jìn)Beclin表達(dá)，其與NIX/Bnips競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Bcl-2/Bcl-xL，從而抑制NIX/Bnip3介導(dǎo)的線粒體自噬，而在缺血梗死的心肌組織中，主要由NIX/Bnip3介導(dǎo)完成線粒體自噬。上述兩種情況均會(huì)導(dǎo)致線粒體自噬水平降低，受損或功能障礙的線粒體堆積，影響細(xì)胞功能，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡[33]。

另有研究表明，在缺血、缺氧的心肌細(xì)胞中，NIX/Bnip3大量表達(dá)，從而激活線粒體自噬。適度的線粒體自噬有助于清除細(xì)胞內(nèi)受損或功能障礙的線粒體，然而NIX/Bnip3過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致線粒體過(guò)量清除，影響細(xì)胞能量供應(yīng)，反而加重心肌細(xì)胞負(fù)擔(dān)，造成或加重心肌缺血再灌注損傷[34]。然而，心肌缺血再灌注損傷各階段的進(jìn)展與線粒體自噬強(qiáng)度的關(guān)系尚不明確，無(wú)法通過(guò)有效手段評(píng)估線粒體自噬的具體強(qiáng)度以及界定線粒體自噬是否過(guò)表達(dá)，未來(lái)可以通過(guò)調(diào)控線粒體自噬的強(qiáng)度來(lái)緩解缺血再灌注損傷，改善患者預(yù)后。

3.2線粒體自噬與心力衰竭 在心力衰竭早期，線粒體自噬往往被抑制，此時(shí)如果適當(dāng)提高線粒體自噬水平，可以延緩心力衰竭的進(jìn)展[32]；而在心力衰竭晚期，線粒體自噬往往被過(guò)度激活，導(dǎo)致心肌細(xì)胞功能障礙，心力衰竭加重，此時(shí)應(yīng)適當(dāng)抑制線粒體自噬水平[35]。

Milonas等[36]研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者的心肌細(xì)胞中Beclin-1和LC3表達(dá)增加，而隨著心臟負(fù)荷減輕，Beclin-1和LC3表達(dá)亦隨之降低，提示線粒體自噬與心力衰竭有關(guān)。同樣，Givvimani等[37]在構(gòu)建壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的心力衰竭模型的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，隨著線粒體自噬水平異常增強(qiáng)，細(xì)胞凋亡也異常增加。目前線粒體自噬與心力衰竭的關(guān)系引起廣泛關(guān)注。一方面，線粒體自噬水平降低可以引起或加重心力衰竭。Shires和Gustafsson[38]通過(guò)構(gòu)建不同的心力衰竭模型，證實(shí)了線粒體自噬水平降低可加重心臟損傷。另有研究表明，PINK1沉默或敲除的小鼠易受到再灌注損傷及壓力負(fù)荷過(guò)載的影響而導(dǎo)致心力衰竭[39]。另一方面，線粒體自噬水平適度增強(qiáng)有助于心力衰竭患者心肌細(xì)胞功能的恢復(fù)。He等[40]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠心肌細(xì)胞中Parkin表達(dá)上調(diào)可促進(jìn)線粒體自噬并抑制衰老所致的心臟功能障礙，延長(zhǎng)壽命。然而，線粒體自噬水平過(guò)度增強(qiáng)可導(dǎo)致線粒體大量凋亡，影響細(xì)胞能量供給，加速細(xì)胞死亡，從而加重心力衰竭。因此，線粒體自噬與心力衰竭的關(guān)系取決于線粒體自噬的程度。

3.3線粒體自噬與糖尿病心肌病 糖尿病心肌病的發(fā)病機(jī)制主要是人體糖代謝紊亂，血糖持續(xù)異常升高引起的心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)發(fā)生改變[41]。適當(dāng)清除受損線粒體可以減少心肌損傷，對(duì)于糖尿病心肌病具有保護(hù)作用。有研究顯示，高血糖可以促進(jìn)Bcl-2與Beclin-1的相互作用，而降糖藥物二甲雙胍可以抑制Bcl-2與Beclin-1的結(jié)合[42]。高血糖可促進(jìn)Bcl-2與Beclin的結(jié)合，相當(dāng)于抑制了NIX介導(dǎo)的線粒體自噬途徑，從而抑制線粒體自噬[40]。PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬在糖尿病心肌病發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)PINK1/Parkin在糖尿病動(dòng)物模型中含量降低，線粒體自噬被抑制，導(dǎo)致受損線粒體堆積、細(xì)胞凋亡、心肌受損[43]。可見(jiàn)，NIX-Beclin/PINK1-Parkin可能成為糖尿病心肌病治療的潛在作用靶點(diǎn)。

3.4線粒體自噬與高血壓 高血壓是一種常見(jiàn)、多發(fā)的全身性疾病，與心腦血管疾病、腎臟疾病等密切相關(guān)。目前認(rèn)為線粒體能量供給不足、ROS、線粒體動(dòng)力學(xué)失衡以及遺傳相關(guān)的線粒體功能障礙是高血壓的危險(xiǎn)因素[44]，且與高血壓并發(fā)癥(如動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血再損傷以及心力衰竭)密切相關(guān)[45]。

目前對(duì)于高血壓與線粒體自噬的研究集中于高血壓導(dǎo)致的心臟重構(gòu)與線粒體自噬的關(guān)系。血管生成受損是高血壓引起心臟重構(gòu)的重要因素，其中，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴(lài)性脫乙酰酶SIRT3(Sirtuin 3)起關(guān)鍵作用[41]。SIRT3可以通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體自噬水平影響血管生成。在小鼠的心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞中，SIRT3表達(dá)增強(qiáng)，激活PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬調(diào)控途徑，從而促進(jìn)血管萌芽和血管生成，起到抑制心臟重構(gòu)的作用[46]。然而，目前對(duì)于線粒體自噬導(dǎo)致高血壓的具體機(jī)制仍不清楚，需要進(jìn)一步研究。

3.5線粒體自噬與動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化是心血管系統(tǒng)中的常見(jiàn)病、多發(fā)病，以血管內(nèi)膜形成粥樣斑塊或纖維斑塊為特征，是冠心病、腦梗死、心肌梗死等的主要病因。目前動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，但多種假說(shuō)認(rèn)為血管內(nèi)皮損傷和脂質(zhì)代謝障礙是動(dòng)脈粥樣硬化病變的基礎(chǔ)。其中，氧化型低密度脂蛋白在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病過(guò)程中扮演重要角色。在細(xì)胞器水平，氧化型低密度脂蛋白可以阻礙線粒體氧化磷酸化，導(dǎo)致線粒體功能障礙，釋放 ROS，從而導(dǎo)致凋亡。而在血管平滑肌細(xì)胞中，PINK/Parkin表達(dá)增加，由此介導(dǎo)的線粒體自噬水平增強(qiáng)，從而減緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的保護(hù)因素[47]。

有研究報(bào)道，在人和小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化模型中p62和LC3-Ⅱ水平降低，與穩(wěn)定斑塊相比，不穩(wěn)定斑塊中p62與LC3-Ⅱ的表達(dá)顯著降低[48]。有研究證明，在動(dòng)脈粥樣硬化模型的血管平滑肌細(xì)胞中線粒體自噬水平降低，對(duì)功能障礙的線粒體清除減少，導(dǎo)致細(xì)胞供能減少，細(xì)胞凋亡增加，提示可以通過(guò)抑制PTEN-PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬促進(jìn)細(xì)胞凋亡[49]。同時(shí)，高蛋白飲食可以通過(guò)抑制NIX介導(dǎo)的線粒體自噬途徑加速巨噬細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)線粒體自噬；真核起始因子2α通過(guò)抑制Parkin誘導(dǎo)的線粒體自噬途徑加重高脂血癥引起的動(dòng)脈粥樣硬化炎癥[50]；在主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中，氧化型低密度脂蛋白可以導(dǎo)致核受體NR4A1過(guò)表達(dá)，從而引起Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬過(guò)度激活，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞因線粒體數(shù)量過(guò)度減少、細(xì)胞能量供給不足而凋亡，從而加重動(dòng)脈粥樣硬化[51]。綜上所述，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病過(guò)程中，線粒體自噬扮演關(guān)鍵角色，有望通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體自噬來(lái)減緩甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，可能成為治療動(dòng)脈粥樣硬化的新靶點(diǎn)。

4 小 結(jié)

越來(lái)越多的證據(jù)表明，線粒體自噬在維持心肌細(xì)胞和大血管細(xì)胞的存活和正常功能方面起著不可替代的作用，在心血管疾病的發(fā)病、進(jìn)展和預(yù)后中扮演重要角色。盡管目前已經(jīng)對(duì)線粒體自噬的機(jī)制及其在疾病中的作用有了一定認(rèn)識(shí)，但具體機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。同時(shí)，線粒體自噬作為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，其調(diào)控機(jī)制中的關(guān)鍵蛋白PINK1/Parkin、NIX/Bnip3、FUNDC1等有望成為心血管疾病分子治療的靶點(diǎn)。因此，從分子水平研究線粒體自噬在心血管疾病中的作用機(jī)制具有重要的臨床意義。