覃瑩瑩 單慶文

【關(guān)鍵詞】 尼曼匹克病;SMPD1基因;兒童

中圖分類號(hào)：R596.1?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.10.014

尼曼-匹克?。∟iemann-Pick disease，NPD）是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，屬先天性糖脂代謝性疾病，其特點(diǎn)是脂類過量，主要是鞘磷脂和膽固醇累積于患者的肝臟、脾臟、肺臟、骨髓甚至腦部等重要器官，導(dǎo)致出現(xiàn)臨床癥狀輕重不同的一組疾病。NPD可分為A、B、C三型，其中A型和B型均由編碼酸性鞘磷脂酶（acid sphingomyelinase，ASM）的SMPD1基因突變導(dǎo)致，C型則因NPC1或NPC2基因突變導(dǎo)致。國外已有的研究數(shù)據(jù)顯示，A/B型合并發(fā)病率在0.5/10萬～1/10萬[1]。為了提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)總結(jié)廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的4名兒童尼曼-匹克病B型患者的臨床資料，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，分析報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2012年1月至2019年7月收治的4例NPD患兒資料，均為男性，就診年齡1歲3個(gè)月～2歲7個(gè)月，病程為2個(gè)月～1年3個(gè)月，4例患者均為NPD-B型，均無家族史。

1.2 方法

收集4例患兒臨床資料進(jìn)行回顧性分析，包括年齡、性別、家族史、病程、臨床表現(xiàn)、治療方案、隨訪結(jié)果、血常規(guī)、肝功能、血脂分析、腹部B超、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查、基因檢測等。

1.3 NPD-B型臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)于肝脾腫大伴肝功能異常、血小板減少、間質(zhì)性肺疾病、血脂異常，尤其是高密度脂蛋白膽固醇血清水平降低、低密度脂蛋白膽固醇升高及高甘油三酯血癥的患者應(yīng)高度懷疑NPD-B型。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)典型的尼曼匹克細(xì)胞可協(xié)助診斷，患者的酸性鞘磷脂酶活性（外周血淋巴細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞培養(yǎng)）低于正常值的10%或 SMPD1基因分析檢出2個(gè)等位基因已知致病變異即可診斷為A/B型尼曼-匹克病，再根據(jù)是否出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀來區(qū)分該病為NPD-A型還是NPD-B型。

2 結(jié)? 果

2.1 臨床表現(xiàn)

4例患者均有不同程度的肝臟、脾臟腫大，3例患者有腹部膨隆，3例患者表現(xiàn)為生長發(fā)育遲緩，3例患者表現(xiàn)有咳嗽，4例患者均無黃疸及肌張力異常。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

4例患者均行血常規(guī)檢查，白細(xì)胞降低1例，輕度貧血3例，血小板降低1例;4例患者均行肝功能檢查，ALT升高3例，AST升高4例，總膽汁酸升高3例;4例患者行血脂檢查，膽固醇升高2例，甘油三酯升高4例，低密度脂蛋白膽固醇升高2例，高密度脂蛋白膽固醇降低3例。

2.3 影像學(xué)檢查

4例患者行腹部超聲檢查均提示肝臟、脾臟腫大，其中1例患者合并右腎萎縮。3例患者行胸部影像學(xué)檢查（1例胸片，2例肺部CT），其中胸片表現(xiàn)為肺紋理粗，1例肺部CT表現(xiàn)為右肺上葉尖后段及兩肺下葉背段炎癥，1例肺部CT表現(xiàn)為兩肺各葉見斑片狀密度增高影及磨玻璃影，并可見小葉間隔增厚、邊緣模糊，呈鋪路石征。

2.4 骨髓細(xì)胞學(xué)檢查

4例患者行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查，其中3例可找到尼曼匹克細(xì)胞（圖1A、B），1例表現(xiàn)為反應(yīng)性骨髓象（粒系成熟遲緩）。

2.5 肝臟組織病理檢查

3例患者行肝臟組織穿刺活檢，在病理檢查中均發(fā)現(xiàn)泡沫細(xì)胞（見圖2），肝臟組織病理均有不同程度的炎癥和纖維化表現(xiàn)。

2.6 基因結(jié)果

有1例患者（例4）行基因檢測發(fā)現(xiàn)SMPD1基因上的兩個(gè)突變c.1493G>C（p.R498P）、c.1826_1828del（p.609_610del）。見圖3A、B。位點(diǎn)1突變的染色體位置為chr11：6415434，位點(diǎn)2突變的染色體位置為chrll：6415767，轉(zhuǎn)錄本NM_000543，位于第6個(gè)外顯子。見表1。

3 討? 論

尼曼-匹克病B型是SMPD1基因突變所致，該基因定位于第11號(hào)染色體（11p15.4），含6個(gè)外顯子，編碼的蛋白是酸性鞘磷脂酶（ASM），共629個(gè)氨基酸，到目前為止，已經(jīng)報(bào)道了170多種不同的導(dǎo)致疾病的SMPD1突變[2]，包括錯(cuò)義突變、無義突變、缺失突變及剪接突變等，登記在HGMD中。ZAMPIERI等人[3]總結(jié)A/B型尼曼-匹克病人中報(bào)道的突變，發(fā)現(xiàn)其中錯(cuò)義突變占65.4%，移碼突變占19%、無義突變占7%。而錯(cuò)義突變中70%都呈現(xiàn)出很低的ASM活性，其余30%活性較高的大部分來源于尼曼-匹克B型患者。SMPD1基因的熱點(diǎn)突變?cè)诓煌N群中存在很大的差異，這種基因突變上的種族差異性可能是導(dǎo)致尼曼-匹克病A型、B型在各種族中發(fā)病率存在極大差異的原因。國外研究[4]證實(shí)的尼曼-匹克病B型熱點(diǎn)突變是△R608和G242R，北非的NPD-B型患者中，87%的突變類型為p.△R608，其他種族的患者中，大部分突變類型是罕見的，僅能在單個(gè)或數(shù)個(gè)家系中檢測出。

本文例4患者檢測到的SMPD1基因上的突變位點(diǎn)c.1493G>C（p.R498P）、c.1826_1828del（p.609_610del）為首次報(bào)道，c.1493G>C（p.R498P）在HGMD專業(yè)數(shù)據(jù)庫和Clinvar數(shù)據(jù)庫中無收錄，但HGMD數(shù)據(jù)庫中收錄c.1493G>A（p.R498H）和c.1493G>T（p.R498L）為致病基因，兩處位點(diǎn)報(bào)道的疾病均為尼曼-匹克病，SIFT預(yù)測、Polyphen2預(yù)測和MutationTaster預(yù)測為D（可能有害），參考美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）基因突變解讀指南，該位點(diǎn)符合5條證據(jù)（PM1，PM PM5，PP3，PP4），考慮為可能致病。c.1826_1828del在HGMD數(shù)據(jù)庫中無收錄，Clinvar數(shù)據(jù)庫中顯示該位點(diǎn)對(duì)應(yīng)的疾病和致病評(píng)級(jí)為：神經(jīng)鞘磷脂/膽固醇沉積癥（致病性），該位點(diǎn)的人群頻率為0.000 在gnomAD數(shù)據(jù)庫中東亞人群頻率為0.00006，參考ACMG基因突變解讀指南，該位點(diǎn)符合4條證據(jù)（PM PM3，PM4，PP4）考慮為可能致病。上方兩個(gè)位點(diǎn)突變經(jīng)家系驗(yàn)證為復(fù)合雜合突變，此復(fù)合雜合突變符合疾病隱性遺傳模式，關(guān)聯(lián)疾病與患兒臨床表現(xiàn)吻合，此復(fù)合雜合突變可能導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

B型NPD患者的常見臨床表現(xiàn)包括肝脾腫大、脾功能亢進(jìn)、肝功能損害、高脂血癥和肺部受累，其他還可出現(xiàn)體格發(fā)育遲緩、眼底櫻桃紅斑、關(guān)節(jié)/肢體疼痛、挫傷、頭痛、腹痛或腹瀉等。國外關(guān)于NPD-B型患者10年的縱向研究[5]指出大約90%的患者以脾或肝脾腫大為主要癥狀，同時(shí)也是NPD-B型患者最常見的首發(fā)癥狀;而MCGOVERN等[6]的研究中也指出NPD-B型患者最常見的表現(xiàn)為脾大（78%）或肝大（73%），其他常見癥狀包括出血（49%）、肺部感染和呼吸急促（各占42%）、關(guān)節(jié)/四肢疼痛（39%），且患者脾臟的大小被證實(shí)與患者疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，包括可能會(huì)影響肝臟的功能、血脂的水平、身高、呼吸功能、造血功能，研究中患者中位死亡年齡為15.5歲，死亡原因包括肺炎、肝功能衰竭及出血，大多數(shù)患者在21歲前死亡，兒童病死率達(dá)19%。NPD-B型患兒中還常發(fā)現(xiàn)骨齡和青春期延遲，考慮與低胰島素樣生長因子1（IGF-1）水平有關(guān)，這類患者生長激素水平可能低于同齡兒童。

以肝臟腫大為首發(fā)表現(xiàn)的NPD患者，肝臟的組織病理學(xué)檢查可以提供有關(guān)其結(jié)構(gòu)方面的信息，以及肝細(xì)胞受損或纖維化的類型和嚴(yán)重程度，關(guān)系到治療方案的選擇。一篇關(guān)于17名成年人NPD-B型患者的研究[7]指出，幾乎所有患者都存在不同程度的肝纖維化，其中2名患者進(jìn)展為肝硬化，而他們沒有任何肝功能衰竭的臨床癥狀。本文有3例NPD-B型患者行肝臟穿刺檢查，均發(fā)現(xiàn)泡沫細(xì)胞，病例1的肝組織顯示肝小葉結(jié)構(gòu)不清楚，肝細(xì)胞彌漫性腫脹;病例3的肝組織顯示肝細(xì)胞索彌漫性疏松腫脹，肝竇狹窄，未見壞死，肝門管區(qū)旁可見泡沫細(xì)胞;病例4肝小葉結(jié)構(gòu)存在，肝細(xì)胞體積明顯增大，小葉內(nèi)見點(diǎn)狀壞死及小范圍碎片狀壞死，枯否氏細(xì)胞呈泡沫狀。3例患者均有不同程度的慢性肝炎和纖維化表現(xiàn)，其中慢性肝炎為輕度，肝纖維化為中期F 與上述文獻(xiàn)研究中肝組織病理學(xué)特征一致，但因病例數(shù)過少，不能確定肝纖維化程度是否與發(fā)病年齡相關(guān)，有待進(jìn)一步研究。由于肝功能障礙和肝纖維化的程度可能是決定B型NPD患者預(yù)后的重要并發(fā)癥，因此未來可針對(duì)基因型和表型與肝功能障礙、肝纖維化的相關(guān)性進(jìn)行更深入的研究。

B型尼曼-匹克病的藥物治療目前尚無確定性，以對(duì)癥及支持治療為主，脾臟功能亢進(jìn)時(shí)可行脾切除術(shù)。異基因造血干細(xì)胞移植也是治療方法之一，能阻止內(nèi)臟的進(jìn)展及早期死亡[8]。一種稱為olipudase alfa的人重組酸性神經(jīng)鞘磷脂酶替代療法有望治療NPD-B型，動(dòng)物試驗(yàn)中顯示有效地提高了ASM酶的活性，減緩及逆轉(zhuǎn)了對(duì)內(nèi)臟器官的損害[9]。目前關(guān)于酶替代治療在兒童和成人患者中分別進(jìn)行Ⅱ期和Ⅱ/Ⅲ期的臨床試驗(yàn)[10]。

總之，對(duì)于發(fā)現(xiàn)肝脾腫大、肝功能損害伴血脂異常的患者需考慮B型尼曼-匹克病的可能，并盡早完善基因檢測，有助于早期診斷和治療。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] ?SCHUCHMAN E H，DESNICK R J.Types A and B Niemann-Pick disease[J].Mol Genet Metab，2017，120（1/2）：27-33.

[2] ?RHEIN C，MHLE C，KORNHUBER J，et al.Alleged detrimental mutations in the SMPD1 gene in patients with Niemann-Pick disease[J].Int J Mol Sci，2015，16（6）：13649-13652.

[3] ?ZAMPIERI S，F(xiàn)ILOCAMO M，PIANTA A，et al.SMPD1 mutation update：database and comprehensive analysis of published and novel variants[J].Hum Mutat，2016，37（2）：139-147.

[4] ?KALMAN L，WILSON J A，BULLER A，et al.Development of genomic DNA reference materials for genetic testing of disorders common in people of Ashkenazi Jewish descent[J].J Mol Diagn，2009，11（6）：530-536.

[5] ?WASSERSTEIN M P，DESNICK R J，SCHUCHMAN E H，et al.The natural history of type B Niemann-Pick disease：results from a 10-year longitudinal study[J].Pediatrics，2004，114（6）：e672-e677.

[6] ?MCGOVERN M M，LIPPA N，BAGIELLA E，et al.Morbidity and mortality in type B Niemann-Pick disease[J].Genet Med，2013，15（8）：618-623.

[7] ?THURBERG B L，WASSERSTEIN M P，SCHIANO T，et al.Liver and skin histopathology in adults with acid sphingomyelinase deficiency （Niemann-Pick disease type B）[J].Am J Surg Pathol，2012，36（8）：1234-1246.

[8] ?唐湘鳳.尼曼-匹克病診治進(jìn)展[J].傳染病信息，2019，32（2）：154-157.

[9] ?WASSERSTEIN M P，JONES S A，SORAN H，et al.Successful within-patient dose escalation of olipudase Alfa in acid sphingomyelinase deficiency[J].Mol Genet Metab，2015，116（1/2）：88-97.

[10] ?MCGOVERN M M，WASSERSTEIN M P，KIRMSE B，et al.Novel first-dose adverse drug reactions during a phase I trial of olipudase Alfa （recombinant human acid sphingomyelinase） in adults with Niemann-Pick disease type B （acid sphingomyelinase deficiency）[J].Genet Med，2016，18（1）：34-40.

（收稿日期：2021-06-04 修回日期：2021-08-22）

（編輯：潘明志）