田 成 張亞軍 程計(jì)林

[上海市(復(fù)旦大學(xué)附屬)公共衛(wèi)生臨床中心，上海市 201500，電子郵箱：tiancheng@shphc.org.cn]

【提要】 目前病毒性肝炎是一個(gè)全球關(guān)注的公共衛(wèi)生問題，當(dāng)病毒性肝炎患者合并有炎癥性腸病時(shí)，其接受免疫抑制劑或生物制劑治療后可能會(huì)導(dǎo)致肝炎病毒復(fù)制活躍、肝功能異常，甚至有肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。但也有研究表明，抗病毒治療可誘發(fā)或加重炎癥性腸病的發(fā)生，且不少學(xué)者對病毒性肝炎的抗病毒治療對炎癥性腸病影響的觀點(diǎn)不一。因此，本文就病毒性肝炎的抗病毒治療對炎癥性腸病的影響進(jìn)行綜述。

目前，病毒性肝炎仍是一個(gè)全球關(guān)注的健康問題，2017年全球肝炎流行病學(xué)報(bào)告顯示，全球約有2.57億人攜帶HBV，7 100萬人攜帶HCV[1]。炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)合并活動(dòng)性病毒性肝炎(谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平升高和病毒復(fù)制)的患者應(yīng)該接受抗病毒治療，尤其是接受免疫抑制治療的患者因有病毒再激活的可能，更應(yīng)該接受抗病毒治療。病毒的重新激活與其顯著的發(fā)病率和死亡率有關(guān)[1]。隨著HBV和HCV的有效抗病毒藥物[如干擾素、核苷酸類藥物、直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral agents，DAA)等]的研發(fā)與應(yīng)用，為乙肝和丙肝患者的治療帶來了福音，使患者的生活質(zhì)量得到顯著的提高。然而目前不少研究結(jié)果表明，在抗病毒治療的過程中可誘發(fā)或加重IBD的活動(dòng)[2-4]，而消化病專家對病毒性肝炎合并IBD患者的抗病毒治療一直存在著爭論。因此，本文就病毒性肝炎的抗病毒治療對IBD的影響進(jìn)行綜述。

1 病毒性肝炎合并IBD的流行病學(xué)意義

雖然病毒性肝炎和IBD沒有任何共同的病理基礎(chǔ)，但流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)慢性乙肝或丙肝患者合并有IBD者并不少見。早期研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者是病毒性肝炎感染的高危人群。例如，西方的幾項(xiàng)研究報(bào)告了IBD患者中HBV感染的患病率為2.1%～11.0%[5-8]。意大利的一項(xiàng)研究報(bào)告1997～1999年IBD患者中HBV感染率相對較高，為2.1%，在11%的IBD患者中存在乙型肝炎特異性核心蛋白的抗體，該比例顯著高于非IBD患者[5]。我國的研究也得出了同樣的結(jié)果[9]，IBD患者既往感染HBV的概率高于非IBD患者，這可能與IBD患者手術(shù)和輸血需求的增加有關(guān)。由于需要反復(fù)的內(nèi)鏡檢查、手術(shù)治療及輸血等，IBD患者可能比普通人群有更高的病毒性肝炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。目前尚不清楚IBD患者合并病毒性肝炎是否會(huì)影響IBD本身的疾病活動(dòng)或臨床進(jìn)程。

然而也有學(xué)者持相反的觀點(diǎn)。歐洲的幾項(xiàng)研究表明，IBD患者的病毒性肝炎患病率通常遵循當(dāng)?shù)夭《拘愿窝椎牧餍胁W(xué)特征[8，10]，He等[11]發(fā)現(xiàn)IBD患者中HBV的感染率與普通人群相似，西班牙的一項(xiàng)前瞻性全國性橫斷面研究發(fā)現(xiàn)IBD患者乙型肝炎患病率與普通人群相似[6]。同樣，法國最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者中HBV和HCV感染率與西歐國家(西班牙和法國)的總患病率相似[7]。2014年我國學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，IBD組的HBV感染率高于非IBD組，而HCV感染率與非IBD組相似，而一小部分IBD患者接種了有效的乙肝疫苗[9]。有研究顯示，IBD患者中乙型肝炎患病率較既往下降，基本符合普通乙型肝炎患者流行病學(xué)特征，考慮可能與采取了預(yù)防措施，例如疫苗接種、一次性材料的使用、世界衛(wèi)生組織輸血安全計(jì)劃的實(shí)施、更好的無菌圍術(shù)期操作以及內(nèi)鏡檢查中的無菌要求等相關(guān)[12]。

2 干擾素治療病毒性肝炎對IBD的影響

干擾素α仍然是目前治療丙型肝炎的主流方法，它是一種促炎細(xì)胞因子，能刺激Th1型免疫反應(yīng)，在克羅恩病的免疫環(huán)境中同樣能發(fā)揮抗病毒作用[13]。另一方面，干擾素α通過下調(diào)Th2細(xì)胞因子表達(dá)而發(fā)揮抗炎作用，但在潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)的發(fā)病機(jī)制中其上調(diào)了Th2細(xì)胞因子的表達(dá)[14]。Th1/Th2失衡可能是影響干擾素治療病毒性肝炎合并IBD療效的因素之一，因?yàn)楦蓴_素治療病毒性肝炎可加重或緩解IBD的臨床表現(xiàn)，但具體機(jī)制并未闡明，需要前瞻性研究進(jìn)一步分析Th1/Th2平衡在干擾素治療病毒性肝炎合并IBD患者中的作用。

有病例報(bào)道表明干擾素治療可刺激Th1型免疫反應(yīng)，而克羅恩病通常以Th1型免疫反應(yīng)為特征，因此干擾素治療過程中可能導(dǎo)致或加重本身克羅恩病的活動(dòng)[15]。因此，一般不建議采用干擾素治療慢性HBV感染合并克羅恩病的患者，但該建議仍存在爭議。Bargiggia等[16]對21名接受聚乙二醇干擾素治療的IBD-HCV組和非IBD-HCV對照組患者進(jìn)行了病例對照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IBD-HCV組的持續(xù)病毒應(yīng)答(sustained virological response，SVR)有效率高于非IBD-HCV組，且兩組胃腸道不良事件發(fā)生率無明顯差異。Scherzer等[2]調(diào)查了合并克羅恩病的慢丙肝患者使用干擾素抗病毒治療情況，發(fā)現(xiàn)克羅恩病急性活動(dòng)的發(fā)生率增高，是胃腸道癥狀可能暫時(shí)加重，并通過短期藥物治療(糖皮質(zhì)激素)可以控制克羅恩病病情活動(dòng)，并且接受干擾素治療的丙型肝炎合并IBD患者未患有IBD的丙型肝炎患者之間的不良事件發(fā)生率沒有差異。Peyrin-Biroulet等[3]報(bào)告了8例接受硫唑嘌呤及利巴韋林聯(lián)合聚乙二醇干擾素方案治療的慢性丙型肝炎合并IBD的患者出現(xiàn)嚴(yán)重全血細(xì)胞減少的情況。因此，當(dāng)干擾素聯(lián)合其他藥物治療病毒性肝炎合并IBD患者時(shí)可能增加IBD的活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)，需考慮到藥物的相互作用。

既往有病例報(bào)道在使用干擾素治療病毒性肝炎的過程中新發(fā)UC，但這些病例在加用柳氮磺胺吡啶治療后再次接受干擾素治療，并未發(fā)現(xiàn)UC的活動(dòng)[17-20]，提示柳氮磺胺吡啶聯(lián)合干擾素治療病毒性肝炎合并UC可能有效。同樣，也有病例報(bào)告表明干擾素對UC患者有潛在的益處[21-23]。Tilg等[23]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)，以評估聚乙二醇干擾素α治療病毒性肝炎合并UC的療效，發(fā)現(xiàn)治療組中沒有UC活動(dòng)加重的病例。雖然該試驗(yàn)中使用的聚乙二醇干擾素α劑量低于丙型肝炎治療的劑量，但這項(xiàng)研究證實(shí)了即使在UC活動(dòng)期使用干擾素也是安全的。研究顯示，UC合并HBV或HCV感染的患者可接受干擾素治療，UC活動(dòng)期中出現(xiàn)不良反應(yīng)的可能性小于克羅恩病[24]。Horn等[25]發(fā)現(xiàn)，干擾素似乎不會(huì)使處于緩解期的合并HCV患者的IBD病情惡化。Cottone等[26]的研究中，合并肝炎的7名非活動(dòng)性UC和7名克羅恩病患者(5例非活動(dòng)性，2例輕度活動(dòng))均接受干擾素治療相關(guān)慢性活動(dòng)性肝炎，其中有7名患者接受干擾素治療至少6個(gè)月，治療期間未觀察到IBD的復(fù)發(fā)(1名患者除外)或臨床病情惡化。Bargiggia等[16]的病例對照研究也提示干擾素治療在慢性丙型肝炎合并IBD患者中是安全的，該研究應(yīng)用干擾素α治療10例克羅恩病患者和11例UC患者(均處于臨床緩解期或僅輕度活動(dòng)性)，在治療期間無一例患者的克羅恩病活性指數(shù)出現(xiàn)明顯惡化?？傊?，只要IBD處于臨床緩解期，干擾素對病毒性肝炎合并IBD患者在總體上是安全的，但需要個(gè)體化治療，需要特別注意藥物之間的不良反應(yīng)。

3 核苷酸類藥物治療病毒性肝炎對IBD的影響

在乙型肝炎合并IBD患者的治療中，通常使用核苷或核苷類似物(nucleoside/nucleotide analogues，NUCs)治療HBV相關(guān)的慢性肝炎，或在免疫抑制治療期間預(yù)防HBV重新激活。合并IBD的乙型肝炎患者由于存在IBD惡化的潛在風(fēng)險(xiǎn)，一般不推薦使用干擾素治療。NUCs具有強(qiáng)大的抗病毒活性，可迅速抑制病毒，且耐藥性較低，一般推薦使用第三代核苷類似物，如恩替卡韋或替諾福韋[27]。 NUCs治療IBD合并HBV感染患者的安全性和有效性已被證實(shí)，并被推薦使用[28-29]。注冊試驗(yàn)和相關(guān)研究表明，NUCs具有99%以上的長期低耐藥率以及高效抑制病毒效應(yīng)[28，30]。美國肝病研究協(xié)會(huì)和歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織建議，在需要免疫抑制或生物治療的所有HBsAg陽性患者中考慮盡早使用NUCs，無論所使用的免疫抑制劑的數(shù)量和類型如何，均應(yīng)對此類HBsAg陽性或無病毒復(fù)制的患者進(jìn)行抗病毒治療[31-32]。合并IBD的活動(dòng)性HBV攜帶者的NUCs治療時(shí)間取決于慢性肝炎本身的治療需要，且獨(dú)立于IBD的免疫抑制治療。目前NUCs的給藥是終身的，但有研究發(fā)現(xiàn)，NUCs停止給藥具有可能性，該研究發(fā)現(xiàn)NUCs停止給藥后仍有多年的有效病毒抑制或HBsAg陰性的維持效果[33]。

據(jù)報(bào)告，拉米夫定可預(yù)防合并IBD的乙型肝炎患者的HBV再激活[34-35]，還能降低服用免疫抑制劑藥物患者的死亡率[28]。然而，在長期接受抗腫瘤壞死因子治療的住院患者中檢測到拉米夫定相關(guān)的耐藥性[36]。因此，該藥可能只適用于短期預(yù)防。盡管長期使用拉米夫定會(huì)增加病毒耐藥性，但其對IBD患者的安全性及有效性是明確的[36]。但包括恩替卡韋、阿德福韋和替諾福韋在內(nèi)的替代抗病毒藥物的作用機(jī)制仍不清楚，還需要進(jìn)一步研究。有病例報(bào)告顯示，1例乙肝肝硬化患者在接受恩替卡韋治療2年后，腸鏡檢查提示回結(jié)腸散在潰瘍[4]，但腸道潰瘍是否與恩替卡韋有關(guān)尚不清楚，仍需警惕核苷酸類藥物對腸道的影響。今后仍需要進(jìn)一步研究核苷酸類藥物對合并IBD的乙型肝炎患者的有效性及安全性。

4 DAA與IBD

隨著DAA的問世，全球范圍內(nèi)丙型肝炎的治療取得了突破進(jìn)展。臨床上采用DAA治療的慢性丙型肝炎患者中，有95%左右的患者獲得SVR，且獲得 SVR后可減輕肝臟炎癥，延緩肝纖維化、肝硬化進(jìn)程，減少各種肝內(nèi)外并發(fā)癥的發(fā)生，降低肝細(xì)胞癌發(fā)生率[37]。

目前還沒有研究表明DAA對合并HCV感染的IBD患者是不安全的[38]。DAA治療中常見的典型不良反應(yīng)是與聚乙二醇干擾素鈉和利巴韋林等其他藥物治療相關(guān)的不良反應(yīng)。在使用HCV蛋白酶抑制劑(如西美普韋、替拉維韋或博西普雷韋)時(shí)，應(yīng)該謹(jǐn)慎評估藥物的相互作用。在抗HCV治療方案中聯(lián)合使用HCV蛋白酶抑制劑和利巴韋林，可以提高2型HCV感染者的SVR有效率[39]。利巴韋林可通過刺激Th1抗病毒反應(yīng)以抑制HCV復(fù)制，而UC與Th2免疫異常相關(guān)，因此利巴韋林可能通過誘導(dǎo)Th1/Th2比例失衡而導(dǎo)致UC的發(fā)生，有病例報(bào)告DAA聯(lián)合利巴韋林會(huì)誘發(fā)或加重原有的IBD病程[40-41]。Ohta等[40]的研究中，1例感染HCV2b基因型的UC患者在索莫司韋聯(lián)合利巴韋林治療期間反復(fù)出現(xiàn)腹瀉和血便，利巴韋林減量后腹瀉和血便減輕，患者最終達(dá)到SVR。Izzo等[41]報(bào)告了1例既往沒有IBD病史的患者在索索布韋/西美普韋/利巴韋林治療后的3周內(nèi)出現(xiàn)了嚴(yán)重的血性腹瀉，結(jié)腸鏡檢查和活檢顯示結(jié)腸炎。同時(shí)有研究表明接受激素聯(lián)合博西普韋或替拉普韋治療的病毒性肝炎患者可能會(huì)降低抗病毒效果，并可能增加耐藥變異體[42-43]。

5 小 結(jié)

雖然目前病毒性肝炎和IBD之間的聯(lián)系尚不明確，但是病毒性肝炎合并IBD患者的治療方案令人關(guān)注，抗病毒治療可能加重IBD。干擾素的使用可能誘發(fā)或加重IBD的活動(dòng)，但只要IBD處于臨床緩解期，干擾素對病毒性肝炎合并IBD的患者總體上是安全的，但要注意藥物之間的相互作用，尤其是與利巴韋林及其他免疫制劑聯(lián)用時(shí)，需動(dòng)態(tài)觀察患者有無藥物毒副作用，尤其是可能會(huì)加重胃腸道癥狀。核苷酸類藥物和DAA的使用相對比較安全，但需要注意個(gè)體化用藥，避免藥物之間的相互毒副作用。在治療病毒性肝炎合并有IBD患者前，需要謹(jǐn)慎考慮免疫抑制方案與抗HBV/HCV藥物之間的相互作用。