楊華，武寧，賈帥，龐萌，陳菲，王炎強(qiáng)

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）是引起缺血性腦卒中的重要病因及危險(xiǎn)因素［1-2］。大腦中動(dòng)脈狹窄所致的缺血性腦卒中易出現(xiàn)言語(yǔ)、肢體功能障礙，是導(dǎo)致患者殘疾、死亡的重要原因，尤其是首發(fā)卒中及復(fù)發(fā)性卒中患者，可影響其回歸社會(huì)。抗血小板聚集是治療動(dòng)脈粥樣硬化所致腦梗死的關(guān)鍵措施，但在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，并非所有腦梗死患者會(huì)從抗血小板治療中獲益，部分患者還存在藥物低反應(yīng)性，這也是導(dǎo)致其卒中復(fù)發(fā)的主要原因之一［3-4］。血栓彈力圖（thromboela-stogram，TEG）是評(píng)價(jià)抗血小板藥物抵抗情況的重要方法［3-6］。本研究基于TEG評(píng)價(jià)大腦中動(dòng)脈狹窄致缺血性腦卒中復(fù)發(fā)患者的抗栓效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2015年3月至2019年10月在徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的大腦中動(dòng)脈狹窄致缺血性腦卒中患者163例，均符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》［7］中的缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)顱腦磁共振成像、磁共振血管造影及CT血管造影確診，且大腦中動(dòng)脈狹窄率≥50%定義為大腦中動(dòng)脈狹窄［8-9］。所有患者中男103例，女60例；有糖尿病史42例；有高血壓史86例；有吸煙史49例；左側(cè)大腦中動(dòng)脈狹窄88例，右側(cè)大腦中動(dòng)脈狹窄75例；卒中未復(fù)發(fā)65例，卒中復(fù)發(fā)98例；單用阿司匹林治療75例，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療88例。本研究通過(guò)徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理審批編號(hào)：［2015］021601），所有患者對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首發(fā)缺血性腦卒中患者，病程＜3 d；（2）年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血、創(chuàng)傷出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血史者；（2）由顱內(nèi)外大動(dòng)脈或心臟大動(dòng)脈硬化引起的缺血性腦卒中者；（3）心源性腦梗死者［8］；（4）近1周內(nèi)應(yīng)用非甾體抗炎藥（除阿司匹林）、抗凝藥等影響血小板聚集的藥物者；（5）合并動(dòng)脈夾層、煙霧綜合征、煙霧病、風(fēng)濕性疾病、腫瘤、血液系統(tǒng)疾病者；（6）雙側(cè)前和/或后循環(huán)梗死者。

1.3 觀察指標(biāo) 收集所有患者的一般資料，包括性別、既往史（糖尿病史、高血壓史）、吸煙史及大腦中動(dòng)脈狹窄側(cè)別。TEG指標(biāo)包括凝血反應(yīng)時(shí)間（R值）（參考范圍5～10 min）、血凝塊形成時(shí)間（K值）（參考范圍1～3 min）、α角（參考范圍53°～72°）、最大振幅（MA）（參考范圍50～70 mm）、最終纖溶百分比預(yù)測(cè)值（EPL）（參考范圍0～15%）、30 min纖維蛋白溶解率（LY30）（參考范圍0～80%）及花生四烯酸（arachidonic acid，AA）途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率。所有患者于抗血小板治療后2周，應(yīng)用血小板功能檢測(cè)試劑盒檢測(cè)血小板功能，以AA途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率＜50%定義為阿司匹林抵抗，以腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率＜30%定義為氯吡格雷抵抗，以阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗同時(shí)存在定義為完全抵抗。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單用阿司匹林治療的卒中復(fù)發(fā)與卒中未復(fù)發(fā)患者一般資料、TGE指標(biāo)及阿司匹林抵抗發(fā)生率比較 單用阿司匹林治療的患者中，卒中復(fù)發(fā)40例，卒中未復(fù)發(fā)35例。單用阿司匹林治療的卒中復(fù)發(fā)與卒中未復(fù)發(fā)患者性別、糖尿病史、高血壓史、吸煙史及大腦中動(dòng)脈狹窄側(cè)別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。單用阿司匹林治療的卒中復(fù)發(fā)與卒中未復(fù)發(fā)患者R值、K值、α角、EPL、LY30、AA途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；單用阿司匹林治療的卒中復(fù)發(fā)患者M(jìn)A低于單用阿司匹林治療的卒中未復(fù)發(fā)患者，阿司匹林抵抗發(fā)生率高于單用阿司匹林治療的卒中未復(fù)發(fā)患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表1 單用阿司匹林治療的卒中復(fù)發(fā)與卒中未復(fù)發(fā)患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information in patients with recurrent and non-recurrent stroke treated with aspirin alone

表2 單用阿司匹林治療的卒中復(fù)發(fā)與卒中未復(fù)發(fā)患者TGE指標(biāo)及阿司匹林抵抗發(fā)生率比較Table 2 Comparison of TGE indexes and incidence of aspirin resistance in patients with recurrent and non-recurrent stroke treated with aspirin alone

2.2 阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的卒中復(fù)發(fā)與卒中未復(fù)發(fā)患者一般資料、TGE指標(biāo)及抗血小板藥物抵抗發(fā)生率比較 阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的患者中，卒中復(fù)發(fā)58例，卒中未復(fù)發(fā)30例。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的卒中復(fù)發(fā)與卒中未復(fù)發(fā)患者性別、糖尿病史、高血壓史、吸煙史及大腦中動(dòng)脈狹窄側(cè)別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的卒中復(fù)發(fā)與卒中未復(fù)發(fā)患者K值、α角、MA、EPL、LY30、AA途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率及阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗、完全抵抗發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的卒中復(fù)發(fā)患者R值短于阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的卒中未復(fù)發(fā)患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表3 阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的卒中復(fù)發(fā)與卒中未復(fù)發(fā)患者一般資料比較Table 3 Comparison of general information in patients with recurrent and non-recurrent stroke treated with aspirin combined with clopidogrel

表4 阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的卒中復(fù)發(fā)與卒中未復(fù)發(fā)患者TGE指標(biāo)及抗血小板藥物抵抗發(fā)生率比較Table 4 Comparison of TGE indexes and incidence of antiplatelet drug resistance in patients with recurrent and non-recurrent stroke treated with aspirin combined with clopidogrel

3 討論

既往研究證實(shí)，顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄是導(dǎo)致卒中及卒中復(fù)發(fā)的重要原因及危險(xiǎn)因素［1，9］。目前研究表明，采用強(qiáng)化他汀類藥物、雙聯(lián)抗血小板治療、清除自由基、改善側(cè)支循環(huán)、危險(xiǎn)因素分層管理等多靶點(diǎn)多環(huán)節(jié)治療腦卒中可有效改善其預(yù)后，但仍有部分患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高［10-12］。此外，神經(jīng)介入治療也是缺血性腦卒中患者治療的選擇，但其存在并發(fā)癥多、手術(shù)時(shí)間不確定、缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持等情況，目前在臨床應(yīng)用尚受限［13-15］。

雙聯(lián)抗血小板治療是動(dòng)脈硬化性腦梗死的主要干預(yù)策略，其中阿司匹林和氯吡格雷是其代表性藥物。既往研究表明，接受規(guī)范、合理的雙聯(lián)抗血小板治療后，部分腦卒中患者1～3年卒中復(fù)發(fā)率仍高達(dá)11%～23%［12］。腦卒中復(fù)發(fā)可增加致殘、死亡風(fēng)險(xiǎn)及醫(yī)療、經(jīng)濟(jì)、心理負(fù)擔(dān)，進(jìn)而降低患者生活質(zhì)量。因此，采取科學(xué)的措施監(jiān)測(cè)腦卒中復(fù)發(fā)具有重要的臨床意義。

TEG可動(dòng)態(tài)評(píng)估血小板功能、凝血纖溶情況及抗血小板治療效果，有利于臨床及時(shí)糾正抗血小板藥物抵抗情況，指導(dǎo)個(gè)體化治療，以減少卒中復(fù)發(fā)，改善患者預(yù)后［3-6］。TEG中的R值主要反映凝血因子功能，該值延長(zhǎng)提示凝血因子不足；K值和α角可反映血凝塊聚合的速度及纖維蛋白原功能；MA表示血凝塊的強(qiáng)度，主要反映血小板功能；EPL、LY30均表示血凝塊的穩(wěn)定性，可反映纖溶功能［16］。本研究結(jié)果顯示，單用阿司匹林治療的卒中復(fù)發(fā)與卒中未復(fù)發(fā)患者R值、K值、α角、EPL、LY30、AA途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但單用阿司匹林治療的卒中復(fù)發(fā)患者M(jìn)A低于單用阿司匹林治療的卒中未復(fù)發(fā)患者，阿司匹林抵抗發(fā)生率高于單用阿司匹林治療的卒中未復(fù)發(fā)患者，提示單用阿司匹林治療的大腦中動(dòng)脈狹窄致缺血性腦卒中復(fù)發(fā)患者存在阿司匹林抵抗及血小板功能低下情況。本研究結(jié)果還顯示，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的卒中復(fù)發(fā)與卒中未復(fù)發(fā)患者K值、α角、MA、EPL、LY30、AA途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率及阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗、完全抵抗發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的卒中復(fù)發(fā)患者R值短于阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的卒中未復(fù)發(fā)患者，提示采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的大腦中動(dòng)脈狹窄致缺血性腦卒中復(fù)發(fā)患者R值縮短，血液呈高凝狀態(tài)。

綜上所述，基于TEG發(fā)現(xiàn)，單用阿司匹林治療的大腦中動(dòng)脈狹窄致缺血性腦卒中復(fù)發(fā)患者存在阿司匹林抵抗及血小板功能低下情況，而采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的大腦中動(dòng)脈狹窄致缺血性腦卒中復(fù)發(fā)患者R值縮短，血液呈高凝狀態(tài)。但本研究為單中心、小樣本量研究，所得結(jié)論仍有待高質(zhì)量研究進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：楊華、王炎強(qiáng)進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；楊華、陳菲進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；楊華、武寧、陳菲、王炎強(qiáng)進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；楊華、賈帥、龐萌進(jìn)行結(jié)果分析與解釋；楊華負(fù)責(zé)撰寫、修訂論文；王炎強(qiáng)負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。