張怡琳，范成河，趙莘瑜，孔祥東，夏艷潔，田雨，王曉放，劉盼盼

遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)?。╤ereditary neuropathy with liability to pressure palsies，HNPP）是由人類周圍髓鞘蛋白22（peripheral myelin protein 22，PMP22）基因缺失或點突變引起的一種少見的常染色體顯性遺傳性周圍神經(jīng)病［1］。HNPP由De Jong于1947年首先提出，患者多在跪著刨土豆后反復(fù)出現(xiàn)腓總神經(jīng)麻痹癥狀，故又稱為“刨土豆病”［1-3］。HNPP的發(fā)病率為7.3/10 000～16.0/10 000［4-6］。近年來，國內(nèi)也有一些HNPP的病例報道，多數(shù)患者主要通過神經(jīng)活檢或基因檢測確診［6-11］。本文回顧性分析了鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的3例HNPP患者的臨床特點和預(yù)后情況，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期為進(jìn)一步提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識提供參考。

1 病例簡介

患者1，男性，18歲，因“左手無力2個月，右手無力20 d”于2015-12-09入住鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院?；颊?個月前無明顯誘因出現(xiàn)左手無力，就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診，患者經(jīng)鼠神經(jīng)生長因子治療30 d后左手無力癥狀好轉(zhuǎn)，20 d前出現(xiàn)右手無力，以第五指較為明顯。否認(rèn)家族史。肌電圖檢查顯示：左側(cè)指伸總肌呈神經(jīng)源性改變。左側(cè)橈神經(jīng)周圍運(yùn)動傳導(dǎo)速度減慢；雙側(cè)腓深神經(jīng)末梢潛伏期延長，左側(cè)腓神經(jīng)周圍運(yùn)動傳導(dǎo)速度減慢；雙側(cè)脛神經(jīng)末梢潛伏期延長，周圍運(yùn)動傳導(dǎo)速度減慢；雙側(cè)正中神經(jīng)末梢潛伏期延長；雙側(cè)正中神經(jīng)及雙側(cè)腓腸神經(jīng)末梢感覺傳導(dǎo)速度減慢，雙側(cè)脛神經(jīng)H反射潛伏期延長。運(yùn)動誘發(fā)電位（motor evoked potential，MEP）檢查顯示：右下肢錐體束傳導(dǎo)延遲。脊髓體感誘發(fā)電位（spinal somatosensory evoked potential，SSEP）檢查顯示：四肢深感覺傳導(dǎo)通路未見異常?？紤]周圍神經(jīng)病變可能。神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯示：右手遠(yuǎn)端肌力4+級，四肢腱反射減弱，余神經(jīng)系統(tǒng)檢查無陽性體征。血常規(guī)、肝/腎功能、電解質(zhì)、腦脊液等檢查未見異常?；驒z測結(jié)果顯示：染色體17p11.2區(qū)域包含PM22基因、TEKT3基因和COX10基因的1.5 Mb大片段雜合缺失。確診為HNPP。否認(rèn)家族史。該患者曾被誤診為格林-巴雷綜合征并給予甲潑尼龍治療（第1天1.00 g，靜脈滴注；第3天0.50 g，靜脈滴注；第6天0.25 g，靜脈滴注；第9天0.12 g，靜脈滴注），后給予營養(yǎng)神經(jīng)〔維生素B1（100 mg，3次/d，口服），甲鈷胺片（0.5 mg，3次/d，口服），鼠神經(jīng)生長因子針（9 000 U，1次/d，肌肉注射）〕等對癥治療，患者癥狀好轉(zhuǎn)后出院。出院2個月內(nèi)癥狀完全消失。

患者2，男性，36歲，因“左下肢無力伴麻木1 d”于2017-03-03入住鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院?；颊? d前無明顯誘因出現(xiàn)左下肢麻木，范圍為膝關(guān)節(jié)以下、踝關(guān)節(jié)以上的小腿外側(cè)面，同時出現(xiàn)足下垂、足背屈無力。既往有上肢受壓后麻木癥狀。肌電圖檢查顯示：雙下肢多發(fā)周圍神經(jīng)損傷（運(yùn)動、感覺神經(jīng)均受損，以脫髓鞘病變?yōu)橹?，伴有軸索損傷，累及神經(jīng)根）。神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯示：四肢腱反射減弱，左足背屈無力，行走時左足拖地，左下肢膝關(guān)節(jié)以下外側(cè)面淺感覺減退，余神經(jīng)系統(tǒng)檢查無陽性體征?；驒z測結(jié)果顯示：染色體17p11.2區(qū)域1.5 Mb大片段包括PMP22基因全部外顯子、TEKT3基因和COX10基因部分外顯子雜合缺失。確診為HNPP。否認(rèn)家族史。給予營養(yǎng)神經(jīng)〔維生素B1（100 mg，3次/d，口服），甲鈷胺片（0.5 mg，3次/d，口服），鼠神經(jīng)生長因子針（9 000 U，1次/d，肌肉注射）〕等對癥治療，患者癥狀好轉(zhuǎn)后出院。出院2個月內(nèi)癥狀完全消失。

患者3，先證者（Ⅲ1），男性，13歲，因“右手掌指關(guān)節(jié)伸直不全1個月”于2018-12-17入住鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院?；颊?個月前長時間持筆寫字后感“握緊不能”，右手掌指關(guān)節(jié)伸屈困難，主要表現(xiàn)為伸直不全，無麻木、疼痛、感覺減退等。肌電圖檢查顯示：四肢神經(jīng)傳導(dǎo)異常，運(yùn)動和感覺神經(jīng)均有受累，以脫髓鞘病變?yōu)橹?。肌電圖檢查顯示：神經(jīng)源性改變。運(yùn)動和感覺神經(jīng)均受累，上肢重于下肢，部分神經(jīng)可見傳導(dǎo)阻滯。神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯示：右手握力減退，左上肢遠(yuǎn)端肌力5-級，右側(cè)Babinski征陽性，雙側(cè)Chaddock征陽性，雙上肢腱反射減低，雙手淺感覺減退，余神經(jīng)系統(tǒng)檢查無陽性體征。家系調(diào)查顯示：先證者母親（Ⅱ1），37歲，發(fā)作性左上肢麻木無力6個月，多在支肘后出現(xiàn)，每次持續(xù)15 d左右自行緩解；先證者祖母（Ⅰ2），70歲，因病已故，病因不詳，年輕時農(nóng)作后出現(xiàn)雙下肢麻木無力，持續(xù)1個月自行緩解，見圖1。基因檢測結(jié)果顯示：患者及其母親均為PMP22基因雜合缺失，見圖2。確診為HNPP。給予營養(yǎng)神經(jīng)〔維生素B1（100 mg，3次/d，口服），甲鈷胺片（0.5 mg，3次/d，口服），鼠神經(jīng)生長因子針（9 000 U，1次/d，肌肉注射）〕等對癥治療，患者癥狀好轉(zhuǎn)后出院。出院2個月內(nèi)癥狀完全消失。

圖1 患者3的家系圖Figure 1 Family tree of patient 3

圖2 患者3及其母親基因檢測結(jié)果Figure 2 Genetic test results of patient 3 and his mother

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

檢索PubMed、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺2010—2020年所有關(guān)鍵詞/標(biāo)題中含有“遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病”“hereditary neuropathy with liability to pressure palsies”“HNPP”字樣的文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：有具體病例資料，經(jīng)基因檢測確診為HNPP的中國患者。

共檢索到國內(nèi)外文獻(xiàn)報道的中國HNPP患者25例［4，7-10，12-20］，結(jié)合本文3例，共納入28例患者。其中男22例，女6例；平均年齡（20.1±11.1）歲，發(fā)病年齡＜20歲者19例（67.9%）；有誘發(fā)因素17例（60.7%）〔其中肢體牽拉或受壓8例（47.1%）、劇烈運(yùn)動或勞累6例（35.3%）、受涼3例（17.6%）〕，無誘發(fā)因素11例（39.3%）；臨床表現(xiàn)：肢體麻木和/或無力28例（100.0%）｛17例表現(xiàn)為肢體麻木和無力〔14例為肢體麻木和無力同時出現(xiàn)（其中12例患者的麻木和無力出現(xiàn)在同一肢體，2例患者的麻木和無力表現(xiàn)在不同肢體：均為右手麻木，分別為左上肢和左下肢無力），3例為肢體麻木和無力非同時出現(xiàn)（其中2例為先出現(xiàn)無力后出現(xiàn)麻木）〕｝，合并屈曲畸形2例（7.1%），合并疼痛1例（3.6%），合并跛行1例（3.6%）；神經(jīng)系統(tǒng)檢查：四肢或雙上/下肢腱反射減低或消失18例（64.3%），肌肉萎縮7例（25.0%），弓形足2例（7.1%）；基因突變類型：缺失突變27例（96.4%）〔2例分別合并LRRC48基因6號外顯子、MD1基因1號外顯子、RPGR基因15b外顯子缺失和LITAF基因3號外顯子c.274 A>G（Ile92Val）基因突變的患者起病年齡分別為12歲和13歲〕，點突變1例（3.6%，表現(xiàn)為c.124T>C，p.C42R點突變）；受累神經(jīng)：腓神經(jīng)7例（25.0%），正中神經(jīng)6例（21.4%），尺神經(jīng)6例（21.4%），脛神經(jīng)5例（18.0%），橈神經(jīng)2例（7.1%），臂叢神經(jīng)2例（7.1%）；肌電圖檢查結(jié)果均提示比臨床表現(xiàn)更加廣泛的周圍神經(jīng)損傷；有家族史17例（60.7%）；24例（85.7%）給予營養(yǎng)神經(jīng)治療癥狀好轉(zhuǎn)，4例（14.3%）給予激素治療癥狀好轉(zhuǎn)。

3 討論

HNPP是一種常染色體顯性遺傳病，多數(shù)患者在染色體17p11.2-p12位點存在包含PMP22基因的1.5 Mb的大片段缺失，15%～20%的患者由PMP22基因點突變所致［21-22］。筆者分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，96.4%（27/28）的中國HNPP患者為缺失突變，其中2例分別合并LRRC48基因6號外顯子、MD1基因1號外顯子、RPGR基因15b外顯子缺失和LITAF基因3號外顯子c.274 A>G（Ile92Val）基因突變的患者起病年齡分別為12歲和13歲，這些基因突變可能與中國人HNPP發(fā)病年齡無關(guān)，但需要更多的患者來證實這些基因突變與HNPP早期發(fā)病的關(guān)系。僅3.6%（1/28）的患者為點突變，表現(xiàn)為c.124T>C，p.C42R點突變。據(jù)此有兩點推測：中國HNPP患者的基因突變可能以缺失突變?yōu)橹鳎换驒z測技術(shù)的差異性可能影響基因檢測結(jié)果：多重連接探針依賴擴(kuò)增技術(shù)（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）可同時對多基因多外顯子進(jìn)行重復(fù)、缺失及定量分析，但是不能檢測到基因點突變，而高通量測序技術(shù)（next generation sequencing，NGS）能高效、快速、準(zhǔn)確地定位PMP22基因并分析其突變類型及變異大小［23］。

HNPP多于20～30歲起病［5］，筆者分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，67.9%（19/28）的國內(nèi)患者發(fā)病年齡＜20歲，推測中國HNPP患者發(fā)病年齡可能較小，這可能與PMP22在不同種族人群中表達(dá)的差異性有關(guān)，但本研究樣本量較小，需進(jìn)一步總結(jié)驗證。本文患者2發(fā)病年齡為36歲，發(fā)病年齡較大可能與此前已出現(xiàn)亞臨床癥狀或癥狀輕微而未察覺有關(guān)。HNPP患者通常有肢體受壓牽拉史［5］。筆者分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，60.7%（17/28）的患者有誘發(fā)因素，39.3%（11/28）的患者無誘發(fā)因素，這可能與部分HNPP患者起病隱匿有關(guān)，或者HNPP存在其他不易察覺的誘發(fā)因素。在有誘發(fā)因素的患者中，47.1%（8/17）的患者為肢體牽拉或受壓，35.3%（6/17）的患者為劇烈運(yùn)動或勞累，還有17.6%（3/17）的患者為受涼。因此HNPP的誘發(fā)因素可能并不僅以肢體受壓或牽拉為主，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗證?；颊?發(fā)病為長時間持筆寫字后出現(xiàn)右手伸屈不全，而患者1和患者2發(fā)病無明顯誘因。不同的發(fā)病誘因可導(dǎo)致HNPP不同的首發(fā)癥狀，回顧文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，長時間下蹲、冷水洗腳、蹺二郎腿可導(dǎo)致腓總神經(jīng)損傷，長期支肘工作是尺神經(jīng)損傷最常見的原因，做俯臥撐、搬重物、打羽毛球等力量運(yùn)動也可導(dǎo)致 HNPP 的上肢癥狀［4，7-10，12-20］。

HNPP的主要臨床表現(xiàn)為肢體麻木或無力，少數(shù)患者可出現(xiàn)疼痛、肢體畸形、跛行等［5］。筆者分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，28例患者均表現(xiàn)為肢體麻木和/或無力，其中17例表現(xiàn)為肢體麻木和無力〔14例為肢體麻木和無力同時出現(xiàn)（其中12例患者的麻木和無力出現(xiàn)在同一肢體，2例患者的麻木和無力表現(xiàn)在不同肢體：均為右手麻木，分別為左上肢和左下肢無力），3例為肢體麻木和無力非同時出現(xiàn)〕。推測大部分HNPP患者表現(xiàn)為同一肢體同時出現(xiàn)麻木和無力癥狀，也有小部分患者可在不同部位分別表現(xiàn)出感覺和運(yùn)動功能障礙，因此在臨床中，不能因廣泛的發(fā)病部位和癥狀的分離而忽略HNPP的診斷。在麻木和無力非同時出現(xiàn)的3例患者中，2例為先出現(xiàn)無力后出現(xiàn)麻木。推測在HNPP患者中，運(yùn)動功能障礙可能早于感覺功能障礙，這需要更多的樣本進(jìn)行驗證。本組3例患者均表現(xiàn)為肢體麻木或無力，其中患者1首次發(fā)作為左上肢無力，再發(fā)為右上肢無力，因此對于就診的單肢麻木或無力患者，應(yīng)仔細(xì)詢問既往有無類似發(fā)病情況?；颊?表現(xiàn)為左下肢麻木伴無力，伴左足背屈無力，為腓總神經(jīng)受損的表現(xiàn)，腓總神經(jīng)損傷為HNPP最常見的類型，在臨床中遇到腓總神經(jīng)損傷的患者，應(yīng)考慮HNPP的診斷，避免漏診、誤診?；颊?表現(xiàn)為右手掌指關(guān)節(jié)伸直不全。盡管3例患者的基因突變類型相同，但臨床表現(xiàn)卻不相同，可能與患者不同的發(fā)病誘因和個體差異有關(guān)。

以中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)楸憩F(xiàn)的HNPP患者并不多見，一項對平均起病年齡為42歲的15例HNPP患者的研究發(fā)現(xiàn)，HNPP患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)可發(fā)生廣泛性病變，可引起腦白質(zhì)異常和認(rèn)知功能障礙［24］。本組3例患者中，患者1肌電圖檢查提示錐體束傳導(dǎo)延遲，患者2查體發(fā)現(xiàn)右側(cè)Babinski征陽性，雙側(cè)Chaddock征陽性，排除患者下肢或足部病變，提示錐體束受損的可能，這2例患者均提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的可能，但顱腦和頸胸椎MRI未見異常。相比于周圍神經(jīng)系統(tǒng)，PMP22在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的表達(dá)量較低，但存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的亞臨床癥狀患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)中HNPP表達(dá)量可能并不少，分析原因可能與2例患者發(fā)病年齡小，尚未出現(xiàn)器質(zhì)性病變有關(guān)。因此，在臨床中對可疑HNPP患者應(yīng)注重病理征的查體，對查體或肌電圖檢查提示錐體束受損或年齡較大的HNPP患者，應(yīng)完善顱腦MRI和認(rèn)知功能評分。

HNPP電生理主要特點為多發(fā)性周圍神經(jīng)運(yùn)動和感覺功能受損：感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）明顯減慢，可有嵌壓部位的感覺神經(jīng)動作電位波幅減低或消失，運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）也可有輕到中度減慢，運(yùn)動傳導(dǎo)主要表現(xiàn)為遠(yuǎn)端潛伏期延長，F(xiàn)波潛伏期延長甚至消失以及運(yùn)動神經(jīng)多部位復(fù)合肌肉動作電位波幅降低［25］。筆者分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，28例國內(nèi)患者受累神經(jīng)分別為：腓神經(jīng)7例（25.0%），正中神經(jīng)6例（21.4%），尺神經(jīng)6例（21.4%），脛神經(jīng)5例（18.0%），橈神經(jīng)2例（7.1%），臂叢神經(jīng)2例（7.1%），推測中國HNPP患者的受累神經(jīng)可能以腓神經(jīng)、正中神經(jīng)和尺神經(jīng)為主，這需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗證。筆者分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，28例患者肌電圖檢查結(jié)果均提示比臨床表現(xiàn)更加廣泛的周圍神經(jīng)損傷，推測HNPP可能存在亞臨床癥狀，如1例喉返神經(jīng)損傷的患者對聲帶的肌電圖檢查未見異常，但四肢肌電圖檢查發(fā)現(xiàn)了廣泛的周圍神經(jīng)損傷［13］。因此對可疑的HNPP患者應(yīng)擴(kuò)大肌電圖檢查范圍。

筆者分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，60.7%（17/28）的HNPP患者有家族史，但本文患者1與患者2否認(rèn)有家族史，可能是散發(fā)患者或者因為家人發(fā)病癥狀輕微并未在意，因此對確診的HNPP患者，應(yīng)盡量對其家系進(jìn)行基因檢測，以提高早期診斷率。

HNPP目前尚無特效治療方法，以營養(yǎng)神經(jīng)對癥治療為主。筆者分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，14.3%（4/28）的患者給予激素治療癥狀好轉(zhuǎn)，提示HNPP可能合并神經(jīng)炎癥。本文3例患者均給予營養(yǎng)神經(jīng)等對癥治療，均在出院2個月后癥狀恢復(fù)。HNPP具有一定的自限性，多數(shù)患者未經(jīng)治療也可自行恢復(fù)。本文3例患者出院后囑其避免受涼、壓迫牽拉肢體等誘發(fā)因素后，未再復(fù)發(fā)。

綜上所述，HNPP臨床表現(xiàn)主要為肢體無力和/或麻木，發(fā)病多有誘發(fā)因素。患者可能存在亞臨床癥狀，對可疑病例應(yīng)擴(kuò)大電生理檢查范圍。診斷HNPP的“金標(biāo)準(zhǔn)”是基因檢測發(fā)現(xiàn)PMP22缺失突變或點突變。HNPP患者預(yù)后一般良好，避免誘發(fā)因素可預(yù)防復(fù)發(fā)。HNPP應(yīng)盡早診斷，避免因誤診而給患者造成不必要的損失。但本研究樣本量較小，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量總結(jié)HNPP特點。

作者貢獻(xiàn)：張怡琳進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，撰寫論文；范成河進(jìn)行文章的可行性分析；張怡琳、孔祥東、夏艷潔、田雨、王曉放、劉盼盼進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集；張怡琳、趙莘瑜進(jìn)行論文的修訂；趙莘瑜負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。