亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        GABA能信號系統(tǒng)與神經(jīng)發(fā)育障礙*

        2021-12-08 07:00:42劉美蘭綜述張俊青審校
        關(guān)鍵詞:小鼠

        劉美蘭 綜述 張俊青 審校

        (濟(jì)寧市精神病防治院,濟(jì)寧 272051)

        神經(jīng)發(fā)育障礙(neurodevelopment disorders,NDDs)是一組癥狀出現(xiàn)在兒童或青少年時期的疾病,其影響一些高級認(rèn)知功能,如學(xué)習(xí)、社交和情緒[1]。NDDs風(fēng)險基因中有相當(dāng)一部分編碼γ-氨基丁酸(GABA)能信號系統(tǒng)的組成成分,包括轉(zhuǎn)錄因子、GABA受體、抑制因子突觸蛋白等,這些組成成分如發(fā)生基因突變或表觀遺傳變異可引起抑制神經(jīng)元嚴(yán)重的功能障礙[2]。本文將著重闡述GABA能信號系統(tǒng)功能障礙在NDDs發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制,為臨床NDDs的診斷和治療提供參考。

        1 GABA能信號系統(tǒng)

        1.1 GABA能信號系統(tǒng)組成

        GABA是一種主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì),廣泛分布于大腦和脊髓中。哺乳動物大腦發(fā)育過程中,GABA能神經(jīng)元在增殖區(qū)產(chǎn)生的細(xì)胞遷移到特定大腦結(jié)構(gòu)并組裝成GABA能信號系統(tǒng)。GABA能信號系統(tǒng)由谷氨酸脫羧酶(GAD)、GABA、GABA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和GABA受體(GABAR)組成[3]。GABA由GAD65/67催化谷氨酸脫羧產(chǎn)生,再通過GABA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與GABAR結(jié)合發(fā)揮作用。GABAR分為離子型受體(GABAAR、GABACR)和代謝型受體(GABABR),前者屬于電壓門控氯離子通道,后者屬于G蛋白耦聯(lián)受體。

        1.2 GABA能信號系統(tǒng)生理功能及其作用機(jī)制

        大腦皮層中,數(shù)目眾多的興奮性神經(jīng)元與抑制性中間神經(jīng)元通過突觸相互連接或自我連接,構(gòu)建成復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來執(zhí)行感覺、運(yùn)動、學(xué)習(xí)、決策等功能。由谷氨酸能神經(jīng)元提供的興奮性信號和由GABA能神經(jīng)元提供的抑制性信號往往是相輔相成的,從而達(dá)到興奮和抑制的平衡。各類GABA能神經(jīng)元所組成的抑制性微環(huán)路對平衡的維持十分重要[4]。

        GABA能信號系統(tǒng)通過相位性抑制和緊張性抑制2種模式調(diào)節(jié)神經(jīng)回路。依據(jù)GABA存在的位置和傳遞方式的不同,GABA介導(dǎo)的電流特性也不相同。GABA存在于突觸內(nèi),于突觸間傳遞,介導(dǎo)的是相位性抑制電流。這類抑制發(fā)生較快且時間精確,往往緊接首個動作電位之后,隨后馬上結(jié)束,稱為快相交互抑制。若 GABA存在于突觸外,如突觸間隙、細(xì)胞間隙,通過傳遞作用于突觸后膜,介導(dǎo)的則是緊張性抑制電流,抑制電流具有持續(xù)性的特點(diǎn)。相位性 GABA來自丘腦網(wǎng)狀核中的GABA能神經(jīng)元,而緊張性GABA的來源尚存爭議[5]。

        2 GABA能信號系統(tǒng)障礙與NDDs

        2.1 遺傳、表觀遺傳和環(huán)境風(fēng)險因素

        NDDs具有很強(qiáng)的遺傳傾向。許多NDD風(fēng)險基因編碼的蛋白質(zhì)是GABA能信號系統(tǒng)的組成成分,如 GABAARβ3亞基和突觸前細(xì)胞黏附分子NRXN1、NRXN2和NRXN3。孤獨(dú)癥譜系障礙(ASD)患者GPHN基因可見拷貝數(shù)變異和外顯子缺失,而GPHN基因編碼突觸支架蛋白 Gephyrin,參與GABAAR抑制性突觸的形成和聚集[6]。Collybistin蛋白是一種與 Gephyrin 結(jié)合的 GDP-GTP 交換因子,可調(diào)節(jié)GABAAR聚集,其基因一旦發(fā)生突變可導(dǎo)致X連鎖智力障礙的嚴(yán)重腦病和癲癇[7]。

        NDDs可檢測出多種表觀遺傳變異。編碼DNA(胞嘧啶 5)-甲基轉(zhuǎn)移酶 3A的DNMT3A基因如發(fā)生突變可破壞基因甲基化模式,增加自閉癥的發(fā)病風(fēng)險。一些ASD患者GABAAR亞基基因 GABRA1 和 GABRB3的表達(dá)可發(fā)生表觀遺傳沉默。從小鼠神經(jīng)元中敲除 Fmr1 基因會導(dǎo)致表觀遺傳調(diào)節(jié)因子的過度翻譯和相當(dāng)多的表觀遺傳錯誤調(diào)節(jié)[8]。

        大多數(shù)疾病是遺傳易感性和環(huán)境因子相互作用的結(jié)果。接觸某些環(huán)境風(fēng)險因素,例如傳染性病原體、藥物、濫用物質(zhì)和毒素,可能會擾亂基因表達(dá)譜,從而增加NDDs的發(fā)病風(fēng)險。懷孕期間由嚴(yán)重感染引起的母體免疫激活(MIA)可增加后代NDDs患病風(fēng)險。

        2.2 GABA能系統(tǒng)功能異常

        編碼Nav1.1的電壓門控性鈉通道SCN1A主要存在于腦內(nèi)GABA能抑制中間神經(jīng)元的軸突起始段,SCN1A等位基因功能丟失性突變可導(dǎo)致GABA能抑制中間神經(jīng)元放電功能障礙而引起Dravet綜合征等難治性癲癇[9]。SCN1A基因敲除后,小鼠可表現(xiàn)出自發(fā)癲癇發(fā)作,且在出生后一周內(nèi)死亡。

        自閉癥易感基因Ptchd1在丘腦網(wǎng)狀核(TRN)選擇性表達(dá),而TRN主要由PV+GABA能神經(jīng)元組成,控制皮層和丘腦之間的信息流。ASD和智力殘疾(Intellectual disability,ID)中存在X連鎖基因Ptchd1的罕見拷貝數(shù)變異和錯義突變[10]。特異性敲除TRN中的Ptchd1,小鼠表現(xiàn)出注意力缺陷和多動癥的行為[11]。TRN中的GABA能神經(jīng)元在睡眠的產(chǎn)生和維持中起到非常重要的作用,Ptchd1Y/-型小鼠可觀測到睡眠紡錘波活動減少和碎片化睡眠的產(chǎn)生[11]。

        MECP2基因突變可引起Rett綜合征。Rett綜合征是一種嚴(yán)重影響兒童精神運(yùn)動發(fā)育的神經(jīng)發(fā)育性遺傳病?;颊咧饕桥ⅲ话銖陌霘q到一歲半時起病,呈進(jìn)行性智力下降。GABA能神經(jīng)元MECP2基因敲除后,小鼠可呈現(xiàn)Rett綜合征和自閉癥特征。相反,恢復(fù)GABA能神經(jīng)元MECP2基因表達(dá),MECP2Y/-雄性小鼠或MECP2+/-雌性小鼠Rett綜合征癥狀可得到極大改善[12]。因此,通過GABA能神經(jīng)元調(diào)節(jié)興奮/抑制平衡可作為Rett綜合征的潛在治療方法。

        大腦的突觸和回路具有高度的可塑性,并不斷地進(jìn)行自我平衡調(diào)整。NDDs風(fēng)險基因在神經(jīng)回路可塑性調(diào)控中起著非常重要的作用。在Rett綜合征和Angelman綜合征模型小鼠可觀測到視覺皮層可塑性受損。鉀氯聯(lián)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(K+-Cl-cotransporter 2,KCC2)和鈉鉀氯聯(lián)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(Na+-K+-Cl-cotransporter 1,NKCC1)是調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)氯離子穩(wěn)態(tài)的主要陽離子氯離子聯(lián)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,NKCC1將Cl-轉(zhuǎn)運(yùn)入胞內(nèi),KCC2將Cl-轉(zhuǎn)運(yùn)至胞外,兩者共同調(diào)節(jié)氯離子平衡及神經(jīng)元的興奮性。KCC2/NKCC1表達(dá)異??梢餑ABA從抑制性向興奮性轉(zhuǎn)變,導(dǎo)致NDDs[13]。FXS模型小鼠在發(fā)育關(guān)鍵期抑制NKCC1表達(dá)可恢復(fù)體感皮層突觸可塑性,說明氯離子穩(wěn)態(tài)的破壞可能是NDDs皮質(zhì)可塑性損害的基礎(chǔ)[14]。

        GABAAR是抑制性蛋白復(fù)合體,介導(dǎo)前腦大多數(shù)快速突觸抑制,其數(shù)量或活性的精確變化直接影響抑制強(qiáng)度。GABAAR通常由兩個α(α1-6)、兩個β(β1-3)和一個γ(γ1-3)或一個δ亞基組成。特異性敲除編碼GABAARδ-亞基的基因,小鼠可表現(xiàn)出焦慮樣而不影響運(yùn)動表現(xiàn)的行為,表明由強(qiáng)直性GABA能抑制介導(dǎo)的小腦非運(yùn)動功能的破壞可導(dǎo)致某些NDD癥狀[15]。

        3 治療

        3.1 基因靶向療法

        基因靶向療法是治療NDDs的新型治療方式,其中最有希望的治療方式是基因替代和基因編輯技術(shù)?;蛱娲煼ㄍǔJ褂貌《据d體將感興趣的基因轉(zhuǎn)移到靶細(xì)胞,以補(bǔ)償有缺陷的內(nèi)源基因。在Rett綜合征或FXS模型小鼠中,把載有MECP2或FMR1的病毒載體注入海馬中,可改善Rett綜合征或FXS模型小鼠的認(rèn)知功能[16-17]。目前,基因編輯技術(shù)已在多種疾病中得到應(yīng)用?;蚓庉嫼团sw外胚胎培養(yǎng)等繁殖技術(shù)結(jié)合,允許使用合成的高度特異性的內(nèi)切核酸酶直接在受精卵母細(xì)胞中進(jìn)行基因組編輯。CRISPR-Cas9進(jìn)一步增加了基因編輯在動物基因靶向修飾的應(yīng)用范圍。FXS神經(jīng)元模型中,利用dCas9-Tet1/single guide RNA (sgRNA)使FMR1基因靶向去甲基化可促進(jìn)FMR1基因重新激活和功能恢復(fù)[18]。

        3.2 蛋白質(zhì)靶向療法

        NDDs基因治療存在很多不確定性,如病毒載體轉(zhuǎn)染效率和靶基因表達(dá)情況??朔@種限制的一種策略是開發(fā)藥物繞過上游的遺傳或環(huán)境因素,直接靶向作用于執(zhí)行細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)。許多小分子藥物是GABAAR和GABABR的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑,可作用于苯并二氮位點(diǎn),誘導(dǎo)GABAAR或GABABR構(gòu)象和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,對受體的相關(guān)功能起到變構(gòu)調(diào)控作用。另外,一些小分子藥物是NKCC1特定的阻滯劑,如VU0463271,可減少NKCC1活性,增強(qiáng)GABA能抑制的功效,改善NDDs患者癥狀[19]。也可以通過蛋白質(zhì)翻譯后修飾方法調(diào)節(jié)KCC2或NKCC1活性,如靶向修飾WNK(with-no-lysine kinase),磷酸化KCC2和NKCC1可分別抑制或激活它們的功能[19]。

        3.3 中醫(yī)藥治療

        注意缺陷多動障礙(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)為一種在兒童時期發(fā)生的神經(jīng)發(fā)育障礙。中醫(yī)藥治療ADHD以滋腎平肝、調(diào)和陰陽、安神益智、豁痰開竅為主[20]。中醫(yī)藥調(diào)節(jié)ADHD的信號通路研究集中于DA、5-HT、NE 等神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng),而GABA能信號系統(tǒng)的研究較少。下一步可加強(qiáng)這方面的研究。

        4 小結(jié)與展望

        GABA屬于抑制性神經(jīng)遞質(zhì),可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮,對腦部具有安定作用,促進(jìn)放松和消除神經(jīng)緊張。GABA能系統(tǒng)功能異常及其相關(guān)遺傳、表觀遺傳等改變可導(dǎo)致涉及X連鎖智力障礙的嚴(yán)重腦病和癲癇等NDDs。了解遺傳學(xué)與表觀遺傳學(xué)的相互作用和環(huán)境因素可能有助于解釋具有共同疾病個體的疾病表型的嚴(yán)重程度或相關(guān)的遺傳性NDDs的診斷。NDDs風(fēng)險基因的突變通常存在于大腦不同類型的細(xì)胞中。系統(tǒng)地了解NDDs相關(guān)回路異常并進(jìn)一步剖析不同細(xì)胞類型在介導(dǎo)腦回路功能障礙中的各自作用至關(guān)重要。

        利益沖突:所有作者均申明不存在利益沖突。

        猜你喜歡
        小鼠
        晚安,大大鼠!
        萌小鼠,捍衛(wèi)人類健康的“大英雄”
        視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞再生令小鼠復(fù)明
        科學(xué)(2020年3期)2020-11-26 08:18:30
        小鼠大腦中的“冬眠開關(guān)”
        今天不去幼兒園
        清肝二十七味丸對酒精性肝損傷小鼠的保護(hù)作用
        中成藥(2018年2期)2018-05-09 07:19:34
        米小鼠和它的伙伴們
        高氟對C57BL/6J小鼠睪丸中AQP1、AQP4表達(dá)的影響
        Avp-iCre轉(zhuǎn)基因小鼠的鑒定
        加味四逆湯對Con A肝損傷小鼠細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用
        老熟妇乱子伦av| 麻豆三级视频网站在线观看| 福利视频在线一区二区三区| 三级日本理论在线观看| 99久久免费视频色老| 精品国产免费一区二区三区| 18女下面流水不遮图| 77777亚洲午夜久久多人| 国精品无码一区二区三区在线看| 中国产无码一区二区三区| 亚洲男女视频一区二区| 日本高级黄色一区二区三区| 亚洲国产av无码精品无广告| 亚洲精品无码久久久| 色噜噜狠狠色综合成人网| 亚洲天堂中文| 久久精品有码中文字幕1| av有码在线一区二区三区| 最好看的亚洲中文字幕| 中文字幕人妻无码视频| 少妇人妻偷人精品免费视频| 丁香六月婷婷综合| 无码吃奶揉捏奶头高潮视频| 中文字幕人成乱码中文| 亚洲乱码中文字幕综合久久| 国产精品爽爽ⅴa在线观看| 在线综合亚洲欧洲综合网站| 国产在线白丝DVD精品| 亚洲国产字幕| 日本女u久久精品视频| 少妇一级淫片中文字幕| 特黄做受又粗又长又大又硬| 竹菊影视欧美日韩一区二区三区四区五区 | 亚洲精品精品日本日本| 人妻精品久久一区二区三区| 特黄 做受又硬又粗又大视频| 性色做爰片在线观看ww| 国产综合激情在线亚洲第一页| 官网A级毛片| 久久综合伊人有码一区中文字幕| 久久免费看黄a级毛片|