浦希， 周月鵬， 陳德玉

(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 1. 腫瘤治療中心； 2. 腫瘤學(xué)實驗室， 江蘇 鎮(zhèn)江 212001)

芳香化酶(aromatase，CYP19)是雌激素生物合成的關(guān)鍵限速酶之一，主要功能是催化雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，促使后者表達(dá)水平增高并維持相對穩(wěn)定。臨床上，芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AIs)如依西美坦、來曲唑、阿那曲唑等已廣泛應(yīng)用于乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和多囊卵巢綜合征等疾病的治療[1-3]。已有研究發(fā)現(xiàn)，AIs可以有效抑制絕經(jīng)后婦女體內(nèi)超過90%雌激素的產(chǎn)生，在乳腺癌特別是絕經(jīng)后乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和上皮性卵巢癌等綜合治療中，可以顯著控制腫瘤進(jìn)展，且與人表皮生長因子受體-2(HER-2)抗體聯(lián)合使用時，有望降低耐藥形成的風(fēng)險[4-6]。但最新研究發(fā)現(xiàn)治療過程中AIs可能增加多種不良預(yù)后的風(fēng)險，且這些不良反應(yīng)的發(fā)生多與雌激素的缺乏密切相關(guān)[7]。根據(jù)近年來對AIs不良后果的回顧性分析顯示，AIs的使用常與血管運(yùn)動癥狀(潮熱)、陰道干燥出血、性交困難、骨質(zhì)丟失導(dǎo)致骨質(zhì)疏松甚至骨折、關(guān)節(jié)痛和肌痛(肌肉骨骼癥狀)有關(guān)，甚至?xí)黾有难芗膊〉娘L(fēng)險。但這些不良反應(yīng)對AIs治療雌激素相關(guān)腫瘤的效果無明顯影響[8-10]，而AIs帶來的代謝失衡卻與其治療效果有著緊密的聯(lián)系。因此本文主要綜述AIs使用后引起的一系列代謝問題，圍繞糖、脂代謝失衡等從胰島素抵抗和體脂改變角度綜合分析AIs在腫瘤治療中的臨床意義，并進(jìn)一步探討聯(lián)合其他干預(yù)手段改善臨床療效的方法。

1 AIs使用引起的代謝失衡

使用AIs治療雌激素相關(guān)腫瘤可能會導(dǎo)致糖類、脂質(zhì)代謝的失衡。研究發(fā)現(xiàn)，CYP19基因敲除(ArKO)的小鼠會由于雌激素的缺乏而出現(xiàn)諸如體重增加、肝臟葡萄糖代謝失衡等現(xiàn)象[11]。臨床研究也表明，與未接受AIs治療的乳腺癌患者相比，患有乳腺癌的絕經(jīng)婦女在接受AIs治療后，其體脂平均水平由34.6%增加至(38.4±1.0)%，而胰島素敏感性從治療前6.80±0.64 降至5.15±0.45，這也是AIs引起代謝失衡的初始表現(xiàn)[12-13]。隨著AIs使用劑量的增加，糖、脂代謝失衡更加明顯，表現(xiàn)為胰島素抵抗的發(fā)生和肥胖(體重指數(shù)≥25 kg/m2)甚至超重(體重指數(shù)≥28 kg/m2)。而肥胖與胰島素抵抗皆會削弱胰島素的利用率，導(dǎo)致體內(nèi)血糖水平的升高，是2型糖尿病發(fā)生的重要危險因素。已有研究證明，2型糖尿病會增加乳腺癌患者的死亡率，同時它是患者總體生存率和無病生存期的獨(dú)立危險因素[14]。

AIs長期使用造成的肥胖分為全身性肥胖和腹型肥胖(中心性肥胖)，其中腹型肥胖的影響更顯著。腹型肥胖是代謝綜合征的危險因素之一[15]。代謝綜合征是指人體的蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂的病理狀態(tài)，也被稱為胰島素抵抗綜合征，是糖尿病和心腦血管疾病發(fā)生的一項危險因素[16]。與此同時，代謝綜合征造成的內(nèi)臟脂肪的堆積以及高胰島素血癥與肥胖相關(guān)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后和復(fù)發(fā)有著密切聯(lián)系。如代謝綜合征中血清黃嘌呤氧化還原酶發(fā)揮著誘導(dǎo)慢性炎癥和氧化應(yīng)激的作用，同時對肥胖相關(guān)腫瘤(如乳腺癌、胰腺癌和大腸癌等)的發(fā)展提供了適宜的條件[17]。

2 AIs導(dǎo)致代謝失衡的原因

2.1 AIs導(dǎo)致的代謝失衡與雌激素水平下調(diào)有關(guān)

目前對于AIs類藥物使用后各種不良后果的產(chǎn)生機(jī)制尚不明了，可能與其下調(diào)了雌激素表達(dá)密切有關(guān)。目前認(rèn)為雌激素可從中樞和外周兩個水平發(fā)揮維持能量平衡、調(diào)節(jié)糖脂代謝和控制葡萄糖穩(wěn)態(tài)的重要作用[11，18-19]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中雌激素可以通過作用于大腦不同部位的雌激素受體，尤其是作用于丘腦下部發(fā)揮調(diào)控食物攝取和促進(jìn)能量消耗的作用。例如有研究發(fā)現(xiàn)組織選擇性雌激素復(fù)合物的治療可選擇性地增強(qiáng)調(diào)控能量穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵區(qū)域弓狀核雌激素受體的轉(zhuǎn)錄活性，從而達(dá)到調(diào)節(jié)能量平衡的目的。而在外周神經(jīng)系統(tǒng)中雌激素主要通過作用于胰腺、肝臟和骨骼肌等靶器官、組織來調(diào)節(jié)機(jī)體對胰島素的敏感性和脂質(zhì)代謝[20]。雌二醇除了能減少白色脂肪組織炎癥發(fā)生，還可增加機(jī)體對胰島素的敏感性以減少肝臟、骨骼肌中的異位脂質(zhì)含量，從而達(dá)到保護(hù)機(jī)體免受肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗的形成[21]；雌激素與其受體結(jié)合后可以促進(jìn)胰腺β細(xì)胞的增殖，同時通過維持線粒體功能和抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來維持胰島β細(xì)胞的存活和促進(jìn)胰島素的分泌，發(fā)揮維持血糖平衡的作用[22-23]。

因而，使用AIs治療乳腺癌等雌激素相關(guān)腫瘤后導(dǎo)致的雌激素水平顯著下調(diào)，打破了雌激素維持的糖、脂代謝平衡，引起一系列代謝疾病，如糖代謝失衡會造成胰島素抵抗，脂代謝失調(diào)會導(dǎo)致體脂的升高。了解雌激素維持代謝平衡的作用機(jī)制至關(guān)重要，這會為治療和干預(yù)AIs的不良反應(yīng)提供新的解決思路。

2.2 雌激素的缺乏導(dǎo)致糖代謝失衡

目前尚無直接證據(jù)表明使用AIs后雌激素水平的改變對胰島素抵抗產(chǎn)生影響，但現(xiàn)有研究已經(jīng)表明雌激素的缺乏會導(dǎo)致或者加重胰島素抵抗[24]。肝臟胰島素抵抗是預(yù)測糖尿病和心血管疾病發(fā)生風(fēng)險的關(guān)鍵，同時也是肥胖產(chǎn)生以及相關(guān)血脂指標(biāo)，如極低密度脂蛋白、三酰甘油、高密度脂蛋白等異常變化的重要推動因素[25-26]。研究顯示，當(dāng)肝臟中的雌激素與其受體結(jié)合后可以通過不同途徑促進(jìn)胰島素對葡萄糖的分解、代謝、利用，從而抑制胰島素抵抗的產(chǎn)生。肝臟中由雌激素受體介導(dǎo)的信號在調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖代謝、抑制三酰甘油沉積、阻止胰島素信號傳遞到載脂蛋白B、預(yù)防高脂飲食后的血脂異常和胰島素抵抗方面發(fā)揮了重要作用，這也解釋了臨床上卵巢切除術(shù)后給予患者雌激素治療可顯著改善肝臟胰島素抵抗的原因[11，25-26]；而在絕經(jīng)后婦女的皮下脂肪中雌二醇可以通過介導(dǎo)雌激素受體信號途徑促進(jìn)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2的表達(dá)從而導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生[27]。有研究發(fā)現(xiàn)短效AIs的使用會影響體內(nèi)葡萄糖和脂質(zhì)代謝，所以使用AIs后造成雌激素的缺乏不僅會加重胰島素抵抗，還可能會誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞的丟失加重糖尿病的癥狀[24，28]。值得注意的是，絕經(jīng)后的乳腺癌患者雌激素水平本就較絕經(jīng)前明顯降低，而使用AIs治療后又抑制了雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，使得雌激素水平進(jìn)一步減少，從而誘導(dǎo)胰島素抵抗的發(fā)生和體脂的增加。

綜上所述，使用AIs下調(diào)雌激素表達(dá)水平而造成的胰島素抵抗所引起的代謝紊亂是2型糖尿病發(fā)生或者發(fā)展的危險因素。

2.3 雌激素的缺乏導(dǎo)致脂代謝失衡

研究證實，自然絕經(jīng)或者經(jīng)手術(shù)絕經(jīng)(子宮切除術(shù)或卵巢切除術(shù))的婦女體重指數(shù)要高于絕經(jīng)前婦女的平均水平[29]。盡管雌激素與脂肪細(xì)胞之間的作用機(jī)制尚不完全清楚，但可以肯定的是雌激素具有一定預(yù)防肥胖形成的作用[30-31]。作為肥胖特征之一，脂肪細(xì)胞中三酰甘油的大量蓄積是肥胖形成的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，而雌激素與血清三酰甘油水平多呈負(fù)相關(guān)，其中作用機(jī)制復(fù)雜，包括但不限于：17β-雌二醇可以通過雌激素受體途徑促進(jìn)三酰甘油脂肪酶的表達(dá)來降低脂肪細(xì)胞中三酰甘油的含量[32]；載脂蛋白A5具有較強(qiáng)的降低三酰甘油的能力，雌激素可以通過上調(diào)載脂蛋白A5的表達(dá)，從而降低三酰甘油水平，達(dá)到減輕體脂的目的[33]。而AIs治療后導(dǎo)致的體重指數(shù)增高又會反過來降低AIs的療效，即肥胖婦女使用AIs在抑制血清雌二醇水平方面的效率較低[34]。

上述研究表明，對于不同的患者而言，雌激素的改變會帶來體脂變化，因此應(yīng)用AIs治療腫瘤患者的同時可能會導(dǎo)致脂肪的重新分布和體內(nèi)脂質(zhì)的堆積引起全身肥胖，增加代謝綜合征發(fā)生的風(fēng)險。

2.3.1 AIs與腹型肥胖 絕經(jīng)后婦女雌激素水平的驟減會導(dǎo)致體內(nèi)脂肪總量的增加，而脂肪在腹部過度堆積則形成腹型肥胖[35]。數(shù)據(jù)顯示，腹型肥胖與胰島素抵抗、代謝綜合征和心血管疾病的風(fēng)險增加密切相關(guān)[36]。目前認(rèn)為腹型肥胖的發(fā)生與多種因素有關(guān)，其中雌激素水平的降低引起了廣泛重視，相關(guān)機(jī)制可能與以下因素有關(guān)：雌激素可以阻止脂肪細(xì)胞的肥大以及肝臟中脂質(zhì)沉積和脂肪變性；與絕經(jīng)后婦女相比，絕經(jīng)前婦女患炎癥性疾病的風(fēng)險更小，表明雌激素可能參與保護(hù)組織免受脂肪細(xì)胞炎癥的影響；雌激素還可以直接或間接地影響體脂分布，避免大量脂肪在內(nèi)臟中的沉積[25，30，36-41]。因此，在雌激素缺乏的情況下，不僅會發(fā)生脂肪細(xì)胞肥大、增生和變性，還會導(dǎo)致脂肪細(xì)胞在皮下和內(nèi)臟堆積甚至引起炎癥疾病，所以在應(yīng)用AIs治療腫瘤過程中需要注意相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

2.3.2 脂質(zhì)代謝異常促進(jìn)腫瘤進(jìn)展 大量研究表明，肥胖與多種脂肪相關(guān)腫瘤(如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌等)的發(fā)生發(fā)展有著密切聯(lián)系，這是因為體內(nèi)大量肥大和新生的脂肪細(xì)胞會分泌較多的趨化因子、脂肪因子、炎性因子和代謝產(chǎn)物等參與腫瘤惡性進(jìn)展[42-45]。

使用AIs治療乳腺癌和卵巢癌后，雌激素水平被顯著抑制導(dǎo)致肥胖的發(fā)生，使得脂肪細(xì)胞大量分泌瘦素、胰島素、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等信號因子，從而增加肥胖相關(guān)腫瘤發(fā)生的風(fēng)險和腫瘤的進(jìn)展。脂肪細(xì)胞來源的瘦素和IL-6可通過激活JAK/STAT3、PI3K/AKT等信號通路，促進(jìn)賴氨酰羥化酶-2或浸潤侵襲相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[46]；脂肪細(xì)胞還通過分泌的TNF-α激活MAPK/ERK信號通路，上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-9等的表達(dá)促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的遷移。同時研究發(fā)現(xiàn)，瘦素與CYP19也有著密切聯(lián)系。例如有研究發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞來源的瘦素可以通過上調(diào)環(huán)氧化酶-2的表達(dá)增加乳腺癌細(xì)胞中CYP19的表達(dá)，也有數(shù)據(jù)顯示瘦素可通過PKC/MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和下調(diào)p53誘導(dǎo)CYP19的表達(dá)[47-48]。上述結(jié)果表明人體內(nèi)雌激素的缺乏不管是自然減少還是人為干預(yù)(如AIs使用)，都會打破體內(nèi)多種激素和因子的平衡狀態(tài)，從多個方面參與腫瘤的進(jìn)程。

3 改善代謝失衡的方法

AIs引起的代謝失衡主要是胰島素抵抗和體脂的增加，治療期間如果密切監(jiān)測血糖和體脂的變化，則可以在第一時間發(fā)現(xiàn)問題，并采取有效干預(yù)措施，因此總的來說其治療的益處大于其產(chǎn)生的風(fēng)險[12]。AIs治療聯(lián)合運(yùn)動不僅可以有效地降低胰島素抵抗的發(fā)生率和改善老年女性胰島素抵抗，還可以減少內(nèi)臟脂肪的堆積、減少腹型肥胖和預(yù)防代謝綜合征的發(fā)生[49-50]。臨床上藥物干預(yù)主要是使用二甲雙胍，二甲雙胍不僅能抑制CYP19表達(dá)，同時能改善胰島素抵抗和減輕體重，其作用明顯優(yōu)于目前普遍采用的AIs[51]。

4 總結(jié)

腫瘤患者接受AIs治療后可能會造成胰島素抵抗、增加糖尿病的發(fā)生風(fēng)險，同時會引起皮下和內(nèi)臟脂肪的堆積，導(dǎo)致全身性肥胖和腹型肥胖。這些由AIs帶來的不良結(jié)果不僅會降低AIs的療效，而且成為肥胖相關(guān)腫瘤的危險因素，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。但總的來說，AIs的益處遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險。這是因為AIs引起的代謝失衡是可以接受干預(yù)的，比如患者可以通過定期復(fù)查血糖血脂，改變生活方式和飲食習(xí)慣，采取聯(lián)合運(yùn)動以及聯(lián)合使用二甲雙胍等措施，預(yù)防或降低胰島素抵抗和脂肪堆積等不良后果的發(fā)生風(fēng)險。