臧涵怡 包 欣 趙 偉

年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)是老年人常見疾病，是造成不可逆性視力喪失的重要原因，隨著人口老齡化，AMD患病率逐年升高[1]。根據(jù)病理類型AMD可分為干性AMD及濕性AMD，其中濕性AMD以脈絡(luò)膜新生血管(CNV)為主要病理特征，若不進(jìn)行及時(shí)干預(yù)，視力損傷會(huì)加劇，出現(xiàn)重度視力喪失[2-3]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是促使CNV發(fā)生的重要效應(yīng)分子，抗VEGF藥物玻璃體內(nèi)注射也是治療濕性AMD的重要方案[4]。雷珠單抗是一種人源性重組單克隆抗體，可選擇性阻斷VEGF與其受體的結(jié)合，減少血管的生成，抑制CNV的發(fā)生。目前，雷珠單抗在AMD中的應(yīng)用效果已得到普遍證實(shí)，但其具體治療方案仍存在一定爭(zhēng)議[5-6]。多數(shù)眼科醫(yī)生建議每月注射3次雷珠單抗后可改用在光學(xué)相干斷層掃描(OCT)指導(dǎo)下進(jìn)行按需治療方案(PRN)[7]；但最近的研究證實(shí)，注射一次雷珠單抗后改用PRN也可達(dá)到較好的效果[8]。為了尋找更為有效的個(gè)體化治療方案，在達(dá)到優(yōu)良的治療效果情況下減少抗VEGF藥物的用量是臨床研究的重點(diǎn)及難點(diǎn)。目前，雷珠單抗1+PRN和3+PRN治療的數(shù)據(jù)多來(lái)源于國(guó)外，在國(guó)內(nèi)人群中的研究仍缺乏較大樣本的研究，本研究以我院收治的濕性AMD患者作為研究對(duì)象，分別采用雷珠單抗1+PRN和3+PRN進(jìn)行治療，評(píng)估療效及安全性，旨在為AMD患者個(gè)體化方案的選擇提供參考資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。選擇2018年3月至2020年4月本院收治的152例(152眼)濕性AMD患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥50歲；源于黃斑中心凹CNV改變；病灶大小≤30 mm2；處于初診或進(jìn)展期；采用ETDRS標(biāo)準(zhǔn)[9]，最佳矯正視力(BCVA)為73～24個(gè)字母。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理性近視、外傷等因素引起的CNV；(2)有活動(dòng)性或既往眼內(nèi)炎病史；(3)未加以控制的糖尿病或存在糖尿病視網(wǎng)膜病變；(4)合并未加以控制的高血壓者；(5)近期進(jìn)行眼底激光治療、抗VEGF治療者；(6)對(duì)本研究藥物過(guò)敏者。若雙眼均符合上述標(biāo)準(zhǔn)，選擇視力較差的一眼作為研究眼進(jìn)行分析。

采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為1+PRN組(77例77眼)及3+PRN組(75例75眼)，經(jīng)比較，兩組患者性別構(gòu)成、年齡、眼別、基礎(chǔ)疾病史比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法入組患者均接受詳細(xì)的體格及眼底檢查，明確病情。兩組均接受為期12個(gè)月的治療，前2個(gè)月為核心治療期，第3～12個(gè)月為延長(zhǎng)治療期。1+PRN組在基線治療期(0個(gè)月)第一次接受玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗0.5 mg，在第1～12個(gè)月采用PRN；3+PRN組在核心治療期(0、1、2個(gè)月)每月接受一次0.5 mg雷珠單抗治療(共3次)，在延長(zhǎng)治療期采用PRN。

PRN根據(jù)《中國(guó)老年性黃斑變性臨床診斷治療路徑》[10]進(jìn)行制定，患者每次隨訪均接受驗(yàn)光、裂隙燈眼底檢查、眼壓檢查、OCT檢查及眼底照相，當(dāng)患者出現(xiàn)下列情況中的任意一項(xiàng)即進(jìn)行眼內(nèi)注射治療：(1)驗(yàn)光后BCVA下降大于5個(gè)字母，視力降低與病灶進(jìn)展有關(guān)；(2)眼底照相檢查發(fā)現(xiàn)新生或加重的視網(wǎng)膜出血；(3)持續(xù)存在的視網(wǎng)膜下液或視網(wǎng)膜間液；(4)OCT檢查發(fā)現(xiàn)中心凹視網(wǎng)膜厚度(CMT)增加100 μm；(5)檢查發(fā)現(xiàn)新發(fā)或范圍變化的視網(wǎng)膜色素上皮脫離。

1.3 觀察指標(biāo)統(tǒng)計(jì)隨訪期間兩組患者BCVA、CMT、平均病灶隆起最高點(diǎn)視網(wǎng)膜厚度(HLT)、平均病灶中央視網(wǎng)膜厚度(CLT)，其中視力采用ETDRS視力表檢查，在4 m處能識(shí)別20個(gè)以上視標(biāo)，在總視標(biāo)基礎(chǔ)上加30個(gè)視標(biāo)，當(dāng)4 m處正確識(shí)別小于20個(gè)視標(biāo)，則在1 m處進(jìn)行識(shí)別，記錄正確識(shí)別的視標(biāo)個(gè)數(shù)，正確識(shí)別的視標(biāo)總數(shù)=4 m處識(shí)別數(shù)+1 m處識(shí)別數(shù)；CMT、HLT、CLT采用OCT進(jìn)行測(cè)量，掃描記錄黃斑區(qū)視網(wǎng)膜圖像，儀器自動(dòng)生成數(shù)據(jù)測(cè)定CMT，移動(dòng)至CNV區(qū)域，測(cè)定HLT、CLT。

于治療前及治療12個(gè)月時(shí)進(jìn)行閃光視網(wǎng)膜電圖(FERG)、圖形視覺(jué)誘發(fā)電位(PVEP)、閃光視覺(jué)誘發(fā)電位(FVEP)檢查，記錄FERG a波、b波潛時(shí)及波幅，記錄PVEP、FVEP的P100波潛時(shí)及波幅。統(tǒng)計(jì)治療過(guò)程中眼部及全身性不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括眼部不良反應(yīng)、心血管意外等。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者注射雷珠單抗情況1+PRN組、3+PRN組患者核心治療期內(nèi)注藥次數(shù)分別為(2.40±0.70)次、3.00次；隨訪12個(gè)月內(nèi)注藥次數(shù)分別為(6.22±2.01)次、(6.33±2.01次)，兩組患者隨訪期間雷珠單抗注藥次數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。

2.2 兩組患者隨訪期間視力情況與注藥前相比，兩組患者注藥后BCVA均顯著升高(均為P<0.05)，兩組患者注藥后不同時(shí)間點(diǎn)BCVA比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)(表2)。

表2 兩組患者隨訪期間視力情況

2.3 兩組患者隨訪期間視網(wǎng)膜厚度變化兩組患者注藥前CMT、HLT、CLT比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，患者注藥后與注藥前三個(gè)指標(biāo)相比均顯著降低(均為P<0.05)，兩組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)(表3)。

表3 兩組患者隨訪期間視網(wǎng)膜厚度變化情況

2.4 兩組患者治療前后視覺(jué)電生理變化兩組患者注藥前視覺(jué)電生理指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，患者注藥后FERG a波、b波及PVEP P100波的潛時(shí)均顯著降低(均為P<0.05)，F(xiàn)ERG a波、b波及PVEP P100波、FVEP P100波的波幅等指標(biāo)均顯著升高，兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)(表4)。

表4 兩組患者注藥前后視覺(jué)電生理變化情況

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況1+PRN組1例患者注藥后出現(xiàn)結(jié)膜下出血，對(duì)癥處理后恢復(fù)正常；3+PRN組1例患者出現(xiàn)一過(guò)性高眼壓，未進(jìn)行特殊處理恢復(fù)正常，未見其他眼部及全身不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

雷珠單抗在AMD中的應(yīng)用已有一定歷史，最初治療方案為每月1次玻璃體內(nèi)注射治療，可獲得較好的效果，但治療費(fèi)用較為昂貴，頻繁治療也存在一定風(fēng)險(xiǎn)，部分患者不能完成1年的治療期[11]。1+PRN及3+PRN為新近開展的治療方案，其目的在于不影響治療效果的前提下減少治療次數(shù)及費(fèi)用，但這兩種治療方案之間的差異仍缺乏大樣本數(shù)據(jù)報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，1+PRN及3+PRN兩種治療方案下，治療12個(gè)月兩組患者BCVA均有提升，兩組患者BCVA比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩種方案治療濕性AMD的效果相當(dāng)。值得注意的是，本研究在核心治療期結(jié)束后，3+PRN組患者注射次數(shù)顯著高于1+PRN組，而兩組患者視力變化未見明顯差異。目前認(rèn)為，絕大多數(shù)AMD患者在接受3個(gè)月的核心治療后可達(dá)到一個(gè)視力恢復(fù)的平臺(tái)期[12]，本研究中1+PRN組患者注射次數(shù)少，而視力恢復(fù)與3+PRN組患者相當(dāng)，提示在核心治療期PRN同樣也可獲得較好的視力提升效果。既往國(guó)外開展的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，在治療54周時(shí)，3+PRN的患者雖然視力提升優(yōu)于1+PRN的患者，但兩者之間并無(wú)明顯差異[13]；但也有研究表明，為期6個(gè)月的3+PRN患者BCVA能獲得更大的提升，部分患者視力可提升至少15個(gè)字母的情況，推測(cè)在核心治療期，3+PRN進(jìn)行3針強(qiáng)化治療可鞏固雷珠單抗的效果，獲得更好的視力提升[14]。本研究與前者研究結(jié)果類似，與部分研究存在一定差異，其原因可能是研究對(duì)象、視力損傷程度、隨訪時(shí)間不同。盡管如此，本研究在隨訪12個(gè)月時(shí)，兩組患者注藥次數(shù)及視力差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，推測(cè)盡管在核心治療期1+PRN組患者注藥次數(shù)較少，但后期仍需代償性增加注藥次數(shù)以達(dá)到較好的治療效果，從兩組視力改變來(lái)看，較難斷定何種治療方式更為優(yōu)秀，在進(jìn)行治療方案選擇時(shí)，兩種方式均較好。

視力是評(píng)估AMD治療策略有效性的宏觀指標(biāo)，視網(wǎng)膜厚度是評(píng)估病灶變化程度的眼底指標(biāo)，本研究中兩組患者治療后CMT均顯著降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與視力變化情況一樣。目前，OCT進(jìn)行黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度測(cè)量是以黃斑中心凹為中心，測(cè)定直徑為1 mm 范圍內(nèi)的視網(wǎng)膜平均厚度，但據(jù)臨床觀察，直徑為1 mm有時(shí)無(wú)法包含病灶，因此CMT可能無(wú)法精確反映視網(wǎng)膜厚度情況[15-16]。本研究中增加HLT、CLT作為參考指標(biāo)進(jìn)行研究，也發(fā)現(xiàn)兩組患者治療后HLT、CLT差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，進(jìn)一步證實(shí)兩種治療方式均可較好地抑制視網(wǎng)膜厚度的增加，降低視網(wǎng)膜厚度，且變化情況與視力類似，有相當(dāng)?shù)母纳菩ЧＲ曈X(jué)電生理檢查是明確視功能的常用方法，F(xiàn)EGR可記錄視椎細(xì)胞及視桿細(xì)胞最大反應(yīng)，可反映黃斑區(qū)及視網(wǎng)膜損傷程度[17]；VEP是視網(wǎng)膜受到刺激后在皮層產(chǎn)生的電活動(dòng)，視覺(jué)皮層外側(cè)纖維主要來(lái)自黃斑區(qū)，因此可反映黃斑區(qū)視功能狀態(tài)[18-19]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者在治療后FEGR a波及b波潛時(shí)縮短，而波幅升高，PVEP及FVEP P100波也得到相應(yīng)的改變，提示兩種治療方式均可明顯改善濕性AMD患者的視功能，但兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，這一結(jié)論也證實(shí)兩種治療方式下視功能改善程度是相似的。

雷珠單抗作為一種抗VEGF藥物，對(duì)局部及全身均有一定影響。既往有研究表明，玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗的全身不良反應(yīng)有靜脈血栓栓塞、高血壓等[20]；而局部不良反應(yīng)主要包括眼壓升高、白內(nèi)障、眼部出血、眼內(nèi)炎等[21]。本研究中兩組患者治療后發(fā)現(xiàn)結(jié)膜出血及眼壓異常情況，且對(duì)癥處理后癥狀均消失，無(wú)其他全身及眼部不良反應(yīng)的發(fā)生，證實(shí)兩種注藥方式的安全性較高，考慮到兩組患者注藥次數(shù)相當(dāng)，推測(cè)其不良反應(yīng)相當(dāng)可能與之相關(guān)。

綜上所述，雷珠單抗1+PRN及3+PRN治療濕性AMD均可較為有效地改善患者視功能，降低視網(wǎng)膜厚度，安全性較高；兩種治療方式能達(dá)到相似的治療效果，臨床可根據(jù)患者需求選擇治療方案。本研究局限性在于樣本量較少，且隨訪時(shí)間較短，未來(lái)仍有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)行探討。