賀嘉凌 嚴汝慶 易文燕 李曉云

(廣西賀州市人民醫(yī)院藥學部，賀州市 542800，電子郵箱：117989273@qq.com)

他汀類藥物作為經(jīng)典有效的降血脂藥物，已被相關指南[1]推薦為我國血脂異常人群的常用藥。洛伐他汀作為他汀類藥物的代表，降脂效果明顯[2]，被廣泛應用于臨床。但約有10.5%的患者服用他汀類后會出現(xiàn)肌炎、肌壞死、橫紋肌溶解等不同程度的肌肉損傷[3]，嚴重者可出現(xiàn)腎臟衰竭[4]。因此，他汀類藥物相關的肌肉損傷仍是臨床不容忽視的問題。開展洛伐他汀相關肌肉損傷的自動監(jiān)測并根據(jù)相關危險因素進行風險評估，對進一步減少患者痛苦及提升用藥安全風險防范的工作質量具有重大意義。隨著信息技術的飛速發(fā)展和醫(yī)療檔案電子化的必然趨勢，通過獲取真實世界中大樣本數(shù)據(jù)進行藥品不良反應自動監(jiān)測和風險評估，可為臨床提供用藥風險的預警，因此近年來得到快速發(fā)展。目前，國內暫無關于洛伐他汀相關肌肉損傷的自動監(jiān)測與風險因素的研究報告。因此本研究應用醫(yī)院藥品不良事件主動監(jiān)測與評估警示系統(tǒng)，開展對洛伐他汀導致肌肉不良反應事件的自動監(jiān)測與危險因素研究，為臨床制定科學合理的用藥方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 應用醫(yī)院信息系統(tǒng)中的患者藥品不良事件主動監(jiān)測與評估警示系統(tǒng)，回顧性監(jiān)測2017年2月至2019年11月期間在我院服用洛伐他汀的所有病例(共2 038例)的臨床資料，按照以下納入標準和排除標準，最終篩選出616例患者。納入標準：服用洛伐他汀治療，臨床資料完整、可靠。排除標準：服用洛伐他汀前已存在肌肉損傷或合并惡性腫瘤患者、急性腎衰竭患者。根據(jù)是否出現(xiàn)肌肉不良反應事件將患者分為不良反應組58例、無不良反應組558例。

1.2 監(jiān)測方法 采用真實世界研究方法，利用醫(yī)院患者藥品不良事件主動監(jiān)測與評估警示系統(tǒng)，設置監(jiān)測條件為服用洛伐他汀前血清肌酸肌酶<198.0 U/L、尿肌紅蛋白<4 mg/L，回顧性自動監(jiān)測選定時間內使用洛伐他汀的病例。分別由2名研究人員參照2014年美國國家脂質協(xié)會他汀類藥物肌肉安全工作組制定的肌肉不良反應事件評判標準[5]，對系統(tǒng)篩查出的報警病例逐一盲評，并給予正確的關聯(lián)性評價。(1)肌痛：一種肌肉不適癥狀，包括肌肉鈍痛、酸痛、僵硬、壓痛或者運動時或之后即刻痛性痙攣，而肌酸激酶水平正常；(2)肌?。杭o力(并非由疼痛引起)，伴或不伴肌酸激酶水平升高；(3)肌炎：肌肉炎癥；(4)肌壞死：同未使用他汀類藥物治療時基線肌酸激酶正常上限相比，肌酸激酶升高至3～10倍為輕度，肌酸激酶升高至>10～<50倍為中度，肌酸激酶升高至50倍或以上為重度；(5)橫紋肌溶解：肌壞死伴肌紅蛋白尿或急性腎衰竭。洛伐他汀相關肌肉不良事件的判定：出現(xiàn)上述任一種癥狀即判為肌肉損傷[5]。

1.3 資料收集 患者性別、年齡、體質指數(shù)、酗酒(男性飲酒量>280 g/周，女性飲酒量>140 g/周定義為酗酒)[6]、吸煙(平均每天吸煙至少1支，連續(xù)或累積≥1年定義為吸煙)[7]、肌肉系統(tǒng)疾病的家族遺傳史、合并癥、既往病史、洛伐他汀的使用原因和使用劑量、合并用藥情況；患者服藥前的實驗室指標，包括降鈣素原、C反應蛋白、睪酮、雌二醇、25-羥基維生素D[25-hydroxyvitamin D，25-(OH)D]水平等。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗；計量資料以(x±s)表示，組間比較采用成組設計兩獨立樣本t檢驗；采用Logistic多因素回歸模型分析洛伐他汀相關肌肉不良反應事件的危險因素。以P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者一般資料和臨床資料的比較 兩組患者的年齡、吸煙和酗酒情況、肌肉系統(tǒng)疾病的家族遺傳史、高血壓和糖尿病者比例，洛伐他汀的使用原因和劑量，以及降鈣素原、C反應蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；兩組的性別、體質指數(shù)、肝腎功能異常情況、甲狀腺功能減退發(fā)生率、合并用藥情況，以及睪酮、雌二醇、25-(OH)D水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

2.2 服用洛伐他汀患者發(fā)生肌肉不良反應事件影響因素的多因素Logistic回歸分析 以是否出現(xiàn)肌肉不良反應事件為因變量，以上述單因素分析中具有統(tǒng)計學意義的因素作為自變量(連續(xù)型變量通過受試者工作特征曲線分析獲取最佳截斷值作為分界值)，納入多因素Logistic回歸模型中進行分析(變量賦值情況見表2)。結果顯示，女性、體質指數(shù)<18.50 kg/m2、肝腎功能異常、甲狀腺功能減退、聯(lián)合用藥(CYP3A4抑制劑、貝特類藥物、大環(huán)內酯類)、睪酮<4.89 ng/mL、雌二醇<1 439.60 pmol/L、25-(OH)D<29.81 ng/mL均為洛伐他汀相關肌肉不良反應事件的危險因素(均P<0.05)。見表3。

表2 變量賦值情況

表3 洛伐他汀相關肌肉不良反應事件影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

3.1 自動監(jiān)測與評估警示系統(tǒng) 目前我國醫(yī)療機構電子病歷信息數(shù)據(jù)庫的普遍應用，使得利用計算機技術開展大樣本用藥人群的自動監(jiān)測、智能風險評估成為可能。將自動監(jiān)測系統(tǒng)與醫(yī)院信息系統(tǒng)的在用數(shù)據(jù)庫和歷史數(shù)據(jù)庫對接，可實現(xiàn)實時監(jiān)測和回顧性監(jiān)測。我院的醫(yī)院信息系統(tǒng)病例信息資源基數(shù)大、資料翔實，所獲得的真實世界中洛伐他汀相關肌肉不良反應事件的發(fā)生情況能夠為臨床用藥風險的預警預測提供參考。相較于傳統(tǒng)人工回顧性研究，應用自動監(jiān)測系統(tǒng)進行回顧性監(jiān)測極大地縮短了研究周期、確保了數(shù)據(jù)的正確性、降低了研究成本。該系統(tǒng)還可對目標藥物開展主動監(jiān)測及預警評估，提供風險信號的自動識別、評估警示、高危篩選等功能，真正實現(xiàn)了“實時監(jiān)測”“預防為主”，但該系統(tǒng)終歸屬于輔助性工具，臨床上仍需要專業(yè)人員對預警病例進行分析與評價。

3.2 洛伐他汀相關肌肉不良反應事件的危險因素

3.2.1 患者自身因素(性別、體質指數(shù)、合并癥)的影響:本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，女性、體質指數(shù)<18.50 kg/m2、肝腎功能異常、甲狀腺功能減退均為洛伐他汀相關肌肉不良反應事件的危險因素(均P<0.05)，這與既往多數(shù)研究結果[10-11]一致。其中體質指數(shù)較低的患者容易發(fā)生肌肉不良反應事件可能與單位體重藥物劑量增加有關。男女性體脂含量的差異可造成洛伐他汀的體內代謝特點不同：女性體脂含量較高，藥物在其體內的分布容積高于男性，這可造成洛伐他汀的體內半衰期延長，該現(xiàn)象也可見其他藥物中。此外，女性體內CYP3A4含量高于男性，而輔酶Q10含量低于男性，這也導致女性更易發(fā)生洛伐他汀相關肌病[12]。田曉江等[13]從美國食品藥品監(jiān)督管理局不良事件數(shù)據(jù)庫中收集數(shù)據(jù)，對多種他汀類藥物肌肉不良反應事件進行性別差異的數(shù)據(jù)挖掘與分析，發(fā)現(xiàn)在洛伐他汀引起的肌肉不良反應事件中，女性、男性病例比例為1.46 ∶1，認為女性更容易發(fā)生他汀類藥物相關肌肉不良反應事件。肝腎功能障礙患者機體對洛伐他汀的代謝、排泄能力下降，這可導致血藥濃度升高，也會增加肌肉毒性的發(fā)生風險[14]。甲狀腺功能減退者能量代謝低，而洛伐他汀可造成輔酶Q10缺乏，引起線粒體功能紊亂，減少能量產(chǎn)生，兩種因素并存會加快細胞能量耗竭進而死亡[15]。本研究中，藥物使用劑量不屬于洛伐他汀相關肌肉不良反應事件的危險因素，這與部分研究結果[16]有所差異。2014年中國國家膽固醇教育計劃專家提出，中等強度劑量他汀類藥物治療適合我國大部分血脂異?；颊叩囊患夘A防和二級預防，故多數(shù)患者均給予推薦劑量，因此在劑量方面差異較小，或僅在單位體重藥物劑量方面存在差異[1]。

3.2.2 合并用藥的影響：本研究結果顯示，使用洛伐他汀的同時服用貝特類藥物、CYP3A4抑制劑或大環(huán)內酯類藥物會使患者肌肉不良反應事件發(fā)生風險明顯增加(OR值為1.921～3.156，均P<0.05)。大部分藥物具有相同的代謝途徑(CYP系統(tǒng)同工酶-CYP3A4途徑代謝)，包括免疫抑制劑、大環(huán)內酯類、降脂藥、鈣通道阻滯劑及抗腫瘤藥物等，當洛伐他汀與上述藥物合用時，可引起CYP3A4酶的競爭性抑制，造成洛伐他汀血藥濃度升高，從而增加相關肌肉不良事件發(fā)生風險。有機陰離子轉運多肽1B1介導洛伐他汀的肝攝取及轉運，P-糖蛋白、乳癌耐藥蛋白參與藥物從肝細胞到膽汁的轉運，而環(huán)孢素軟膠囊、克拉霉素等可通過影響酶和轉運蛋白的多種通路與洛伐他汀相互作用[16-17]。

3.2.3 相關指標的影響：(1)睪酮水平降低者洛伐他汀相關肌肉不良事件發(fā)生風險增大(P<0.05)。睪酮產(chǎn)生的雄激素效應是β-連環(huán)蛋白的直接刺激所致，而β-連環(huán)蛋白能夠促進肌衛(wèi)星細胞的自體更新，維持成人骨骼肌的干細胞池[18]。此外睪酮可通過改變蛋白質平衡來促進肌肉生長，睪酮水平的下降會增加蛋白質分解[19]。因此，睪酮水平的降低與肌肉總量的減少及肌力的下降密切相關。(2)雌二醇水平降低也是洛伐他汀相關肌肉不良事件的危險因素(P<0.05)。雌二醇可直接增加肌肉轉錄調節(jié)因子，而該因子是激活肌衛(wèi)星細胞的關鍵因素[20]。男性接受短期的雌二醇補充可減少中性粒細胞浸潤，促使骨骼肌的脂質代謝[20]。同時，雌激素在維持骨量方面發(fā)揮著重要作用，而骨骼強度與肌肉功能密切相關[20]。因此，雌激素的缺乏可造成肌肉總量及肌肉功能的下降。已有研究證實他汀類藥物會使血清睪酮、雌二醇水平降低[21-22]。(3)研究表明，維生素D缺乏的患者服用他汀類藥物后發(fā)生肌病的風險為維生素D水平正常者的4倍[23-24]，與本研究中血清25-(OH)D<29.81 ng/mL是洛伐他汀相關肌肉不良反應事件的危險因素(P<0.05)的結果相似。維生素D缺乏可能引起有機陰離子轉運多肽1B1的活性下降，使洛伐他汀血藥濃度升高，進而增加相關肌肉不良反應事件的發(fā)生風險[25]。此外，維生素D缺乏可能通過影響CYP3A4或者CYP2C9的活性，增加洛伐他汀相關肌肉不良反應事件的發(fā)生風險[26]。

總之，女性，以及體質指數(shù)<18.50 kg/m2、肝腎功能異常、甲狀腺功能減退、聯(lián)合用藥(CYP3A4抑制劑、貝特類藥物、大環(huán)內酯類)、睪酮<4.89 ng/mL、雌二醇<1 439.60 pmol/L、25-(OH)D<29.81 ng/mL者發(fā)生洛伐他汀相關肌肉不良反應事件的風險增大。自動監(jiān)測系統(tǒng)能高效、快捷地獲取真實世界中洛伐他汀相關肌肉不良反應事件的準確數(shù)據(jù)，并可根據(jù)上述危險因素進行條件設置以實時監(jiān)測，追蹤并預警臨床用藥風險。