秦艷玲 姜曉紅 孫起翔 姚意恩 李超乾

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科,南寧市 530021，電子郵箱：516822287@qq.com)

彌漫性泛細支氣管炎(diffuse panbronchiolitis，DPB)由日本學者Yamanaka等[1]首次報告并命名，是一種區(qū)別于慢性支氣管炎或支氣管炎的新疾病，表現(xiàn)為雙肺呼吸性細支氣管及其周圍的彌漫性炎癥，炎癥可浸潤管壁全層。DPB的分布具有廣泛的地域性，主要見于日本、中國、韓國等國家，北美洲、南美洲、歐洲的多個地區(qū)及土耳其、澳大利亞(主要為土著人)等國家亦有病例報告。其中，日本是報告DPB病例數(shù)最多的國家，根據(jù)日本一項基于人口的二次調(diào)查結(jié)果，20世紀80年代初日本的DPB發(fā)病率為11.1/10萬，20世紀90年代則降至3.4/10萬[2]。

研究表明，人類白細胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)-B54和HLA-A11與DPB的發(fā)病機制密切相關(guān)[3]。DPB患者為亞急性隱匿起病，病程進展緩慢，以咳嗽、咳痰、活動后氣促、進行性勞力性呼吸困難為突出的臨床表現(xiàn)；多伴有慢性鼻炎、鼻竇炎或伴有流涕、鼻塞等癥狀，有研究顯示超過75%的DPB患者合并或既往有慢性鼻竇炎[4]；晚期常伴有反復細菌感染，多數(shù)為銅綠假單胞菌。然而DPB臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易與慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘等慢性氣道疾病混淆，誤診率高。本研究主要分析DPB患者的病例資料，旨在為臨床早診斷、早治療DPB提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床病例的選擇和診斷 收集2006年6月1日至2019年7月1日在廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院診斷為DPB的患者的病案資料，將患者按照DPB組織病理學特征[5]或日本厚生省1998年第2次修訂的DPB臨床診斷標準[6]進一步診斷核驗。組織病理學的診斷標準如下：(1)大體標本?？梢姸鄠€灰白色細小結(jié)節(jié)彌漫分布在肺表面,觸之有細沙樣、顆粒樣不平感；切面可見以廣泛細支氣管為中心的結(jié)節(jié),有時可見支氣管擴張。(2)顯微鏡下組織病理學特點。① DPB炎癥累及細支氣管和呼吸性細支氣管，其他肺組織區(qū)域可以完全正常；② 以細支氣管全壁炎為主要特點，管壁增厚,可見淋巴細胞、漿細胞和組織細胞浸潤；③ 細支氣管狹窄、阻塞為特征性改變；④ 肺泡間隔和間質(zhì)可見泡沫樣細胞改變。臨床診斷標準如下：(1)必需項目，包括持續(xù)性咳嗽、咳痰、勞力性呼吸困難，目前或既往有慢性鼻竇炎，胸部CT顯示雙肺彌漫性小葉中心性顆粒樣結(jié)節(jié)影或者胸部X線片顯示雙肺彌漫性散在分布的顆粒樣結(jié)節(jié)影。(2)參考項目，包括胸部聽診斷續(xù)性濕啰音，1秒用力呼氣量/用力肺活量的比值(ratio of forced expiratory volume in one second to forced vital capacity,FEV1/FVC)<70%且PaO2<80 mmHg，血冷凝集素滴度≥1 ∶64。確診指符合必需項目且符合兩項以上的參考項目；一般診斷指僅符合必需項目；可疑診斷指僅符合必需項目中的前兩項。本研究僅將符合“確診”標準的患者納入研究。

1.2 研究指標 (1)一般資料：性別、年齡、籍貫、民族、職業(yè)、吸煙史。(2)臨床表現(xiàn)。(3)一般實驗室檢查結(jié)果：血常規(guī)、C反應蛋白、紅細胞沉降率、血冷凝集素效價、外周血CD4+/CD8+T淋巴細胞比值、IgA、IgG、IgM、補體C4、補體C3、自身抗體(包括抗核抗體譜、抗可提取性核抗原抗體、中性粒細胞胞漿抗體)、類風濕因子、痰培養(yǎng)、痰抗酸染色、結(jié)核抗體、肺炎支原體抗體。(4)肺功能檢查和血氣分析。(5)影像學檢查結(jié)果：胸部CT、鼻竇CT、心臟彩超。(6)其他輔助檢查：肺組織病理學檢查、肺泡灌洗液培養(yǎng)及細胞學檢查。(7)疾病誤診、治療及轉(zhuǎn)歸。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 共收集到77例診斷為DPB的患者的資料，經(jīng)核驗，確診病例40例，一般診斷病例34例，可疑診斷3例。40例確診患者中男性14例、女性26例；年齡10～75(53.80±16.3)歲；來自廣西壯族自治區(qū)39例、其他地區(qū)1例；壯族19例，漢族19例，其他民族2例；農(nóng)民22例，離休人員9例，學生3例，工人2例，教師1例，個體經(jīng)營者1例，其他職業(yè)2例；無吸煙史34例，有吸煙史6例(其中4例未戒煙)。DPB病史20 d至40年[(8.1±8.4)年]。本次發(fā)病的病程：1例小于1個月，2例為1～3個月，37例病程大于3個月。

2.2 臨床表現(xiàn) 40例患者入院時均存在咳嗽、咳痰，33例出現(xiàn)活動后氣促，少數(shù)患者有發(fā)熱(18例)、胸痛(9例)、咳血絲痰或咯血(6例)等表現(xiàn)。36例患者肺部可聞及濕性啰音，主要為雙下肺，16例肺部可聞及干性啰音，1例存在杵狀指。少數(shù)患者同時合并有支氣管哮喘(2例)、慢性阻塞性肺疾病(4例)、類風濕關(guān)節(jié)炎(1例)等疾病。

2.3 輔助檢查結(jié)果

2.3.1 實驗室檢查結(jié)果：40例患者均進行了血常規(guī)和C反應蛋白檢測，其中14例(35.0%)白細胞計數(shù)升高、1例(2.5%)降低，30例(75.0%)C反應蛋白水平升高。37例患者進行了紅細胞沉降率測定，其中19例(51.4%)升高。19例患者進行了血冷凝集素試驗，其中2例(10.5%)效價增高(滴度≥1 ∶64)。25例患者進行了外周血CD4+/CD8+T淋巴細胞比值測定，其中7例(28.0%)比值升高，6例(24.0%)比值下降。31例患者進行了IgA、IgG、IgM檢測，其中8例(25.8%)IgA升高，6例(19.4%)IgG升高，10例(32.3%)IgM升高。25例患者進行了補體C4、補體C3檢測，其中4例(16.0%)補體C4升高，1例(4.0%)補體C4、補體C3均下降。35例患者進行了自身抗體檢測，6例(17.1%)抗核抗體陽性。25例患者進行了類風濕因子檢測，14例(56.0%)升高。34例患者進行了痰培養(yǎng)，僅9例(26.5%)痰培養(yǎng)陽性，其中4例(11.8%)培養(yǎng)出銅綠假單胞菌，4例(11.8%)培養(yǎng)出白念珠菌，1例(2.9%)培養(yǎng)出肺炎克雷伯桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌。35例患者進行了痰抗酸染色，均為陰性。12例患者進行了結(jié)核抗體檢查，其中4例(33.3%)陽性。10例患者進行了肺炎支原體抗體檢測，其中3例(30.0%)支原體抗體效價升高，2例(20.0%)肺炎支原體陽性。

2.3.2 肺功能和血氣分析結(jié)果：共39例患者進行了肺功能檢查，有38例(97.4%)顯示存在氣流受限合并嚴重小氣道功能障礙，表現(xiàn)為用力呼出25%肺活量時最大用力呼氣流量(forced expiratory flow at 25% of vital capacity，F(xiàn)EF25)、用力呼出50%肺活量時最大用力呼氣流量(forced expiratory flow at 50% of vital capacity，F(xiàn)EF50)顯著下降。在38例氣流受限的患者中，17例存在阻塞性通氣功能障礙(FEV1/FVC<92%預計值)，21例存在混合性通氣功能障礙(FEV1/FVC<92%預計值且FEV1、FVC占預計值百分比均<80%)，28例存在彌散功能障礙(肺一氧化碳彌散量占預計值百分比<80%)。31例患者進行了舒張試驗，其中4例舒張試驗陽性。40例患者均進行了動脈血氣分析檢測，均提示存在低氧血癥(PaO2<80 mmHg)，5例(占12.5%)存在Ⅰ型呼吸衰竭(PaO2<60 mmHg)，9例 (占22.5%)存在Ⅱ型呼吸衰竭(PaO2<60 mmHg且PaCO2>50 mmHg)。DPB患者的整體肺功能水平見表1。

表1 DPB患者肺功能檢查結(jié)果

2.3.3 影像學檢查：40例患者均進行了胸部CT(平掃或平掃+增強)及鼻竇CT檢查。胸部CT主要表現(xiàn)為彌漫性結(jié)節(jié)狀、斑片狀或粟粒樣病變，多見于雙側(cè)中下肺，密度不均，邊界相對模糊，無融合，可伴有支氣管擴張或“樹芽征”；部分表現(xiàn)為典型“樹芽征”改變，可見肺透亮度增高和肺門淋巴結(jié)腫大、間隔旁型肺氣腫；少數(shù)患者僅表現(xiàn)為彌漫性支氣管擴張。見圖1和表2。38例患者的鼻竇CT提示有鼻竇炎。21例患者進行了心臟彩超檢查，7例存在肺動脈高壓，其中1例為輕度，4例為中度，2例為重度。

圖1 DPB患者典型CT表現(xiàn)

表2 40例DPB患者胸部CT表現(xiàn)

2.3.4 肺部病理學檢查、肺泡灌洗液培養(yǎng)及細胞學檢查結(jié)果：40例患者中，有11例行支氣管鏡肺活檢術(shù)，1例行開胸肺活檢。肺活檢組織鏡下表現(xiàn)為細支氣管組織呈慢性炎性改變，細支氣管壁可見漿細胞、單核細胞、淋巴細胞、嗜中性和嗜酸性粒細胞浸潤，局部伴淋巴濾泡形成，泡沫細胞聚集于部分肺泡；有肺泡間隔增寬，伴有肺間質(zhì)纖維組織增生及慢性炎細胞浸潤。24例患者行支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)及細胞學檢查，結(jié)果顯示3例肺泡灌洗液培養(yǎng)出銅綠假單胞菌，1例培養(yǎng)出煙曲菌并黑曲菌；8例細胞學分類計數(shù)主要以中性粒細胞、淋巴細胞、組織細胞為主，3例肺泡灌洗液可見大量中性粒細胞。

2.4 誤診情況 40例患者在早期診治時均被誤診，其中16例診斷為肺部感染，8例診斷為支氣管擴張，7例診斷為慢性阻塞性肺疾病，5例診斷為慢性支氣管炎，3例診斷繼發(fā)性肺結(jié)核，1例診斷為支氣管哮喘。

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸 40例患者中有1例因診斷為侵蝕性葡萄胎轉(zhuǎn)至婦科，后續(xù)治療及DPB轉(zhuǎn)歸不詳。其余39例患者在明確診斷為DPB后，24例患者服用紅霉素0.25 g/次，2次/d；6例患者服用紅霉素0.125 g/次，4次/d；3例患者服用紅霉素0.125 g/次，3次/d；5例服用阿奇霉素0.25 g/次，1次/d；1例服用克拉霉素0.2 g/次，2次/d。39例患者住院天數(shù)為7～119(14.17±17.88)d。出院時，37例DPB患者好轉(zhuǎn)， 2例未愈。用藥和轉(zhuǎn)歸情況見表3。

表3 39例DPB患者確診后的治療和轉(zhuǎn)歸情況

3 討 論

本研究納入的40例DPB患者診斷時年齡(53.8±16.3)歲，男女比例0.54 ∶1，職業(yè)主要為農(nóng)民、離休人員，病史(18.1±8.4)年提示本病多累及中年以上人群，且其病程遷延。

DPB的病因尚未明確，目前普遍認為其是一種涉及遺傳、免疫異常及感染等多因素的疾病[7]。國外學者發(fā)現(xiàn)HLA與DPB的發(fā)病密切相關(guān)，DPB與HLA-A11、HLA-B54呈高度正相關(guān)，與HLA-A33、HLA-B44負相關(guān)，因而進一步提出DPB易感基因可能位于6號染色體短臂上的HLAⅠ類分子A和B位點之間[3]。氣道黏液過量分泌對DPB的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸有巨大的影響，肺組織的黏膜下腺體及杯狀細胞中黏蛋白基因MUC5B過度表達可能參與了DPB的發(fā)生[8]。但本研究納入的DPB患者均未行基因檢測。有研究顯示，DPB患者痰培養(yǎng)中銅綠假單胞菌陽性率較高，早期為22%，晚期為60%[9]。有學者發(fā)現(xiàn)，銅綠假單胞菌可誘導DPB發(fā)生，并且銅綠假單胞菌釋放的彈性蛋白酶在DPB的發(fā)病中起重要作用，可引起明顯的炎癥反應[10-11]。以上結(jié)果提示DPB的發(fā)病可能是銅綠假單胞菌引起的支氣管和肺慢性感染所致。目前國內(nèi)有文獻報告50%～60%的DPB患者痰培養(yǎng)出銅綠假單胞菌感染[12]。本研究DPB患者痰培養(yǎng)中銅綠假單胞菌陽性率僅為11.8%(4/34),白念珠菌陽性率也僅為11.8%(4/34)，與國內(nèi)外研究報告不一致。本研究銅綠假單胞菌的陽性率偏低可能有以下原因：(1)臨床醫(yī)生對DPB與銅綠假單胞菌感染之間關(guān)系的認識不足，未反復多次送檢痰培養(yǎng)，導致漏檢；(2)診斷DPB時患者病情尚處于早期階段，經(jīng)過積極干預未發(fā)生感染；(3)不同地區(qū)病原體流行特點不同。

DPB患者的臨床癥狀主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、活動后氣促、進行性勞力性呼吸困難，既往或目前存在慢性鼻竇炎,晚期可出現(xiàn)反復細菌感染。本研究患者臨床主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、活動后氣促，多數(shù)患者肺部聽診可聞及濕性啰音；95.0%(38/40)患者同時存在鼻竇炎，但臨床癥狀不典型。40例患者在早期診治時均被誤診，表明臨床醫(yī)生對該病認識不足，這也導致部分患者未能完善相關(guān)檢查(如血冷凝集素試驗、血氣分析、肺功能、鼻竇CT或頭顱CT)，使符合一般診斷、可疑診斷標準的患者無法確診。因此，臨床醫(yī)生在遇到反復肺部感染或肺部出現(xiàn)彌漫性支氣管擴張患者，尤其既往或目前存在鼻竇炎時，應警惕DPB的可能，應盡量完善上述相關(guān)檢查，以便早期診斷及早期治療。

DPB是以小氣道受累為主的疾病，有學者指出小氣道功能的檢測指標FEF25和FEF50相較于FEV1/FVC有更好的敏感性，能更早地反映小氣道病變的變化，因而可以考慮使用FEF25和FEF50等替代FEV1/FVC作為診斷DPB的指標，以便更早期及敏感地診斷DPB[9，13]。國內(nèi)早期文獻報告，在慢性阻塞性肺疾病和支氣管擴張的患者中可能存在部分DPB患者，在中國DPB并非少見病[14]。本研究中，97.4%(38/39)患者存在嚴重的小氣道功能障礙，43.5%(17/39)患者存在阻塞性通氣功能障礙，40例患者均存在低氧血癥，但僅4例患者氣道舒張試驗陽性。這提示DPB患者主要表現(xiàn)為小氣道功能顯著下降、阻塞性通氣功能障礙，且合并低氧血癥，但多數(shù)患者氣道反應性不增高。小氣道功能及氣道高反應性檢查應作為DPB與支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張等其他慢性氣道疾病鑒別的重要手段。

目前DPB的治療主要參考2000年日本厚生省確定的治療指南[7]，DPB患者確診后應盡快應用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療：首選紅霉素，成人400～600 mg/d分次口服，兒童分次口服5～10 mg/(kg·d)，在DPB患者有不良反應、藥物相互拮抗或治療無效時可選用克拉霉素、羅紅霉素或阿奇霉素。用藥療程至少為6個月，當整體療效評估為有效時，應至少完成2年的持續(xù)治療，對于紅霉素治療有效并伴有支氣管擴張或呼吸衰竭的晚期患者，其療程應在2年以上。本研究中，33例患者應用紅霉素(400～600 mg/d)治療后均有所好轉(zhuǎn)；5例患者應用阿奇霉素(250 mg/d)，其中3例好轉(zhuǎn)，2例未愈；1例患者應用克拉霉素(400 mg/d)治療后好轉(zhuǎn)。由此可見DPB患者早期規(guī)律使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療效果好。研究表明，初次紅霉素治療停藥后有27%的患者出現(xiàn)復發(fā)，其中2/3復發(fā)者再次用藥亦有效[15]。一項回顧性研究顯示，在隨訪期間DPB患者合并支氣管擴張與大環(huán)內(nèi)酯類藥物的低反應率和病情惡化有關(guān)，DPB患者復發(fā)時間縮短也與支氣管擴張有關(guān)[16]。目前DPB治療后復發(fā)的高危因素尚不清楚，對于合并有支氣管擴張的DPB患者使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療的效果和惡化風險需要更多的臨床研究進一步證實。

DPB的癥狀不典型，臨床醫(yī)生對其認識不足，因此易誤診及漏診。本研究40例確診患者曾被誤診為肺部感染、慢性支氣管炎、支氣管擴張、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、繼發(fā)性肺結(jié)核等其他慢性氣道疾病。因此臨床工作中，對于有咳嗽、咳痰、進行性勞力性呼吸困難、慢性鼻竇炎病史的患者盡早完善相關(guān)檢查以早期明確診斷DPB，如血冷凝集素試驗、血氣分析、肺功能、鼻竇CT或頭顱CT等。相對于傳統(tǒng)的肺通氣指標(FEV1/FVC)，小氣道功能檢測指標(FEF25、FEF50等)或有助于早期診斷DPB。明確診斷DPB后盡早給予大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療可使患者獲得較好的效果。本研究屬于回顧性分析，可能存在混雜因素影響研究結(jié)果，且樣本量較少，存在一定的局限性，所得結(jié)論可能存在偏倚，需要開展更多的臨床研究為臨床提供有力證據(jù)。