黃志斌，蔡娟，林澤彬，趙子琴，李備栩

1.復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院法醫(yī)學(xué)系，上海 200032；2.上海政法學(xué)院警務(wù)學(xué)院，上海 201701

全世界共有1 000多種已經(jīng)被鑒別的新精神活性物質(zhì)（new psychoactive substance，NPS），并有100 余個國家報道了相關(guān)的案例，而這一數(shù)據(jù)仍在逐年上升[1]。在濫用人群中，NPS 被稱為“合法毒品”。由于檢測手段有限，監(jiān)管難以跟進，而日益發(fā)達的互聯(lián)網(wǎng)經(jīng)濟亦對這一未被監(jiān)管的市場起到了推波助瀾的作用[2]?？ㄎ魍且环Nβ-羰基苯丙胺類似物。合成卡西酮類是卡西酮衍生物之一，屬于苯丙胺的β-酮類似物，其藥理作用類似于可卡因和苯丙胺，是NPS 中濫用較為嚴重的一類物質(zhì)[3]。合成卡西酮類起初用于治療帕金森、肥胖和抑郁癥等[4]，由于其表現(xiàn)出較多的不良反應(yīng)，人們很快停止了對該類物質(zhì)的試驗[5]。此外，合成卡西酮類的購買途徑極為廣泛，除了吸毒場所及黑市外，還可在網(wǎng)絡(luò)上輕易購得，從而加劇了其散播速度和濫用趨勢[6]。

21 世紀初，不同種類的合成卡西酮類逐步進入市場，開始部分取代管制藥品，占領(lǐng)“娛樂市場”，主要包括甲卡西酮和4-甲基甲卡西酮（4-MMC，me?phedrone）、3，4-亞甲二氧基甲卡西酮（methylone）和亞甲基二氧吡咯戊酮（MDPV）[7-8]。近年來，包括2-甲氨基-1-[3，4-（亞甲二氧基）苯基]-1-丁酮（butylone）、3，4-亞甲二氧基乙卡西酮（ethylone）、1-苯基-2-甲氨基-1-丁酮（buphedrone），1-苯基-2-甲氨基-1-戊酮（pentedrone）等也逐步進入娛樂市場，另外4-甲基乙卡西酮（4-MEC）和1-苯基-2-（N-吡咯烷基）-1-戊酮（α-PVP）也在許多國家相繼出現(xiàn)并逐漸風(fēng)靡[7，9-10]。合成卡西酮類的攝入途徑包括口服、鼻吸、注射等，有時也以膠囊和片劑的形式出售。這些市售的合成卡西酮類商品中通常包含兩種或兩種以上的卡西酮衍生物，有時還摻雜其他精神活性物質(zhì)，如咖啡因、利多卡因、苯佐卡因等。

研究[11]表明，服用合成卡西酮類后會導(dǎo)致嚴重的交感神經(jīng)刺激作用，包括欣快感、運動功能亢進等，有時還會伴隨心動過速、高血壓等癥狀。大多數(shù)卡西酮衍生物表現(xiàn)出擬交感神經(jīng)作用，而攝取后如精神作用的持續(xù)時間和范圍在很大程度上取決于官能團的結(jié)構(gòu)，如縮短烷基鏈會降低多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白的活性[4]。許多法醫(yī)學(xué)及臨床案例報道中提到，合成卡西酮類會合并引發(fā)精神錯亂，使服用者產(chǎn)生暴力、自殘等行為[12]。為探究不同種類合成卡西酮的神經(jīng)、精神作用特點，驗證其毒性與成癮性，越來越多的毒物學(xué)家開始研究合成卡西酮類對動物行為學(xué)的影響。除了反映藥物的安全性、毒性與成癮性之外，行為學(xué)實驗也能夠在一定程度上預(yù)測藥物的作用機制[13-14]。

目前，國內(nèi)對于合成卡西酮類乃至NPS這一大類物質(zhì)的研究相對較少，已有的研究主要關(guān)注于檢測方法的開發(fā)[15-16]。本文將著眼于幾種常見合成卡西酮，歸納其對動物自主活動的影響、藥物依賴、體溫調(diào)節(jié)和攝入后對于學(xué)習(xí)記憶的影響等研究進展，系統(tǒng)展示其毒理學(xué)作用，通過研究方法、實驗?zāi)Ｐ偷膮R總，以期為國內(nèi)學(xué)者展開進一步研究提供參考。

1 常見合成卡西酮類物質(zhì)對行為學(xué)的影響概述

與許多神經(jīng)興奮型的毒品類似，合成卡西酮類的作用靶點之一是神經(jīng)細胞及其他細胞中所表達的單胺類轉(zhuǎn)運體[17]。單胺類轉(zhuǎn)運體能夠調(diào)節(jié)與鈉離子相關(guān)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的攝取，主要包括多巴胺轉(zhuǎn)運體（dopamine transporter，DAT）、5-羥色胺轉(zhuǎn)運體（sero?tonin transporter，SERT）以及去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體（norepinephrine transporter，NET）[18]。與單胺類轉(zhuǎn)運體存在相互作用的物質(zhì)主要分為兩類：一類是與苯丙胺類似的單胺類轉(zhuǎn)運體底物，能夠促進單胺類遞質(zhì)的釋放；另一類是與可卡因類似的單胺類轉(zhuǎn)運體抑制劑，能夠抑制單胺類遞質(zhì)的重攝取[19]。Mephedrone與methy?lone是非選擇性的單胺類轉(zhuǎn)運體底物，其作用機制與苯丙胺類毒品類似[20]。而MDPV 則是DAT 和NET 的選擇性抑制劑，幾乎不作用于SERT[21-22]。DAT與SERT的抑制比與不同的精神活性效應(yīng)和濫用傾向有關(guān)，如mephedrone 和4-MEC 的DAT 與SERT 的抑制比類似3，4-亞甲二氧基甲基苯丙胺（MDMA），而MDPV 的DAT 與SERT 的抑制比則高得多，從而導(dǎo)致更高的強化效應(yīng)和濫用可能性[23]。

ZWARTSEN 等[24]評估了30 min 和4.5 h 兩個給藥時間下暴露于多種合成卡西酮后神經(jīng)元活性的變化，研究暴露后24 h 神經(jīng)元活性是否恢復(fù)。低濃度的合成卡西酮作用于DAT和NET，抑制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的攝取，而當合成卡西酮類濃度升高時，其作用靶點為SERT。該研究同時發(fā)現(xiàn)，細胞實驗時給予毫摩爾濃度的合成卡西酮類后，能有效抑制細胞自發(fā)性神經(jīng)元活動，并且在停止給藥后，只能看到部分神經(jīng)元功能恢復(fù)。

表1 列舉了近年來國內(nèi)外濫用程度最為廣泛的4 種合成卡西酮類的相關(guān)實驗進展。本文根據(jù)動物行為學(xué)研究中常用的實驗?zāi)Ｐ?，歸納了合成卡西酮類對動物自主活動的影響、藥物依賴實驗、體溫調(diào)節(jié)實驗結(jié)果及其對于學(xué)習(xí)記憶和焦慮形成的考察結(jié)論。

表1 4種合成卡西酮類對行為學(xué)的影響Tab.1 The influence of 4 synthetic cathinones on behavior

續(xù)表1Continued Tab.1

2 對動物自主活動的影響

自主活動實驗是神經(jīng)藥理學(xué)研究中的常見方法，其中又以曠場試驗最為常見。通過動物的總運動路程、周邊區(qū)域運動時間、靜息時間等指標反映藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的作用。當反復(fù)給嚙齒動物服用精神類運動興奮劑（如苯丙胺）時，通過急性藥物注射可進一步增強運動活性，稱為運動敏化[65]。

與大多數(shù)合成卡西酮類相比，mephedrone與methy?lone 對于自主活動的刺激作用較弱，但仍然強于同等劑量的甲基苯丙胺與可卡因，并且具有起效速度快、持續(xù)時間短的特點[25，35]。研究發(fā)現(xiàn)，低劑量的mephedrone（0.5 mg/kg）重復(fù)間斷給藥后能夠使大鼠產(chǎn)生行為敏感化[37]，而高劑量的mephedrone（15～30 mg/kg）則會首先導(dǎo)致大鼠重復(fù)、刻板行為敏感化[30]。腦微透析實驗[28]結(jié)果表明，mephedrone和methylone對于大鼠自主活動的刺激與伏隔核中的細胞外多巴胺和5-HT 濃度上升有關(guān)。此外，KEHR等[41]還發(fā)現(xiàn)，mephedrone能夠?qū)е赂箓?cè)紋狀體中的細胞外5-HT 濃度上升，從而達到刺激大鼠自主活動的效果。這一作用效果能夠被多巴胺D1受體拮抗劑SCH 23390 和5-HT2A受體拮抗劑酮色林所抑制[26]，而多巴胺D2受體拮抗劑舒必利以及環(huán)境溫度的提升則可以進一步增強mephedrone對自主活動的刺激[27]。

MDPV對于嚙齒動物的自主活動刺激是mephedrone和methylone的3～10倍，但其作用時間比甲基苯丙胺與可卡因短[59]。有研究[57]將MDPV與甲基苯丙胺和MDMA進行對比，發(fā)現(xiàn)甲基苯丙胺和MDMA 在小鼠體內(nèi)的作用時間可長達3 h，而MDPV 造成的興奮作用在90 min 后便急劇下降。另有研究[52]發(fā)現(xiàn)，MDPV 在低劑量（1～10 mg/kg）時對小鼠自主活動具有興奮作用，而高劑量（30 mg/kg）時則呈現(xiàn)顯著的抑制作用。與mephedrone 相同的是，MDPV 產(chǎn)生的興奮作用也能夠被多巴胺D1受體拮抗劑SCH 23390 所抑制；但與mephedrone和methylone不同的是，MDPV在提高細胞外多巴胺濃度的同時，對5-HT幾乎不產(chǎn)生影響[20，31，38，41]。GANNON 等[51]對MDPV 的旋光異構(gòu)體進行了探究，發(fā)現(xiàn)R（-）MDPV 并未對小鼠自主活動造成影響，而S（+）MDPV 則對小鼠有刺激作用，且這種作用在高溫環(huán)境（28 ℃）下更為顯著。

ATEHORTUA-MARTINEZ 等[48]在研究MDPV對大鼠自主活動的影響時，將大鼠分為間歇性給藥組（每天給藥1次，持續(xù)10 d）和急性大劑量給藥組（每天給藥3 次，持續(xù)3 d），按每次3 mg/kg 劑量對大鼠進行MDPV 腹腔內(nèi)注射，兩種給藥方式分別模擬了人群中長期用藥及在娛樂場所中短期大劑量用藥的模式。停藥后的實驗結(jié)果顯示，間歇性給藥組的大鼠表現(xiàn)出行為敏感化，而急性大劑量給藥組的大鼠則在多項實驗中表現(xiàn)出行為耐受。

與MDPV 同樣包含吡咯環(huán)的α-PVP 對小鼠的活動也具有顯著的刺激作用，且這一作用同樣能夠被多巴胺D1受體拮抗劑SCH 23390 所抑制[63]。但α-PVP對于DAT 的阻斷能力弱于MDPV，因此在藥效上也比MDPV 更弱[62]。盡管藥效較弱，α-PVP 的作用時間卻遠遠長于MDPV[23]。GATCH 等[61]研究發(fā)現(xiàn)：腹腔注射2.5～10 mg/kg 的α-PVP 后，小鼠在10 min 之內(nèi)產(chǎn)生興奮行為，這一興奮可以持續(xù)4～5 h；而腹腔注射25 mg/kg 的α-PVP，小鼠在給藥60 min 后才出現(xiàn)興奮現(xiàn)象，持續(xù)時間可達4.5～5 h。

At high frequencies, the curve 1/C2–V is still a straight line, and the apparent internal potential Vint can be obtained from the cross-section of the line.

3 藥物依賴性

3.1 自身給藥模型

自身給藥（self-administration，SA）模型被認為是藥物成癮性研究中可靠性和有效性最高的動物模型。實驗動物可以通過鼻觸或壓桿等方式觸發(fā)給藥裝置，并通過靜脈插管、腦室或口服等方式給藥。由計算機控制的各種給藥程序能夠模擬人類復(fù)雜的藥物成癮行為。同時，能夠在嚙齒動物身上觀察到自身給藥現(xiàn)象的藥物往往也會被人類所濫用。因此，自身給藥模型也被認為是判斷藥物成癮的“金標準”[66]。而這一模型也在近年來被廣泛應(yīng)用于合成卡西酮類的成癮性研究。

MDPV 在0.05～0.5 mg/kg 注射劑量范圍內(nèi)均存在自身給藥現(xiàn)象[47，60]。AARDE 等[47]將MDPV 與甲基苯丙胺進行對比后發(fā)現(xiàn)，在相同劑量（0.05 mg/kg 注射）給藥后，MDPV 與甲基苯丙胺均出現(xiàn)了自身給藥現(xiàn)象，但MDPV 的自身給藥頻率顯著高于甲基苯丙胺，提示MDPV 比甲基苯丙胺具有更高的成癮性。同時，MDPV 的自身給藥頻率隨時間呈顯著的上升趨勢[50]。SCHINDLER 等[28]則發(fā)現(xiàn)，MDPV（0.03 mg/kg 注射）的作用是同等劑量可卡因的15 倍。該研究同時發(fā)現(xiàn)，MDPV 與可卡因均呈現(xiàn)“U”形劑量-反應(yīng)關(guān)系。在0.01 mg/kg 劑量注射時，MDPV 的自身給藥頻率達到峰值，而可卡因的峰值則出現(xiàn)在0.1 mg/kg 注射劑量。而在WATTERSON 等[60]的實驗中發(fā)現(xiàn)：在遞增比率給藥中，MDPV 的斷點（break point）與給藥劑量呈正相關(guān)；在同等劑量（0.05 mg/kg 注射）下，MDPV 的斷點與甲基苯丙胺、可卡因、海洛因相似，表明相同濃度的MDPV 與傳統(tǒng)毒品一樣，能對大鼠造成等效的精神依賴效果。

Methylone 擁有與MDPV 相似的結(jié)構(gòu)，卻與其有著不同的作用機制。在固定劑量給藥組和固定比率遞增給藥組中，methylone 產(chǎn)生自身給藥行為的劑量范圍均與MDPV大致相同。在遞增比率給藥時，methy?lone 與MDPV 的斷點都與給藥劑量呈正相關(guān)，且高于MDMA[46]。與MDPV 不同的是，methylone 并未出現(xiàn)用藥量的遞增，但與MDPV 一樣產(chǎn)生了顱內(nèi)自我刺激的增強[28]。值得關(guān)注的是，在部分實驗條件下，大鼠會不斷自我給藥直至驚厥、死亡，這也證明了合成卡西酮類的危險性，印證了某些與合成卡西酮類相關(guān)的中毒、死亡案例[42，44]。

3.2 條件性位置偏愛模型

條件性位置偏愛（conditioned place preference，CPP）模型是評價藥物成癮性的經(jīng)典模型之一[67]，其實驗裝置（條件性位置偏愛箱）由黑色區(qū)、白色區(qū)以及兩者之間的灰色區(qū)構(gòu)成。首先將實驗動物置于白色觀察區(qū)，通過給藥配對，使得藥物刺激與環(huán)境產(chǎn)生聯(lián)系，而后通過觀察動物對于各個區(qū)域的偏愛程度來評估藥物的成癮性。與自身給藥模型相比，該模型操作更加簡便，因此亦廣泛應(yīng)用于藥物成癮性的評估。

Mephedrone 能夠使許多物種產(chǎn)生條件性位置偏愛。LISEK 等[37]對大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，30 mg/kg 的mephedrone 顯著提升了大鼠對于伴藥箱的偏愛。而RAMOZ 等[39]利用無脊椎動物渦蟲模型，發(fā)現(xiàn)在mephedrone 50 μmol/L 和100 μmol/L 兩種給藥濃度下，渦蟲均出現(xiàn)了顯著的位置偏愛。ATEHORTUAMARTINEZ等[48]還將多巴胺D1受體拮抗劑SCH 23390注入雙側(cè)伏隔核，使用條件性位置偏愛范式確定D1受體在MDPV 相關(guān)的聯(lián)想記憶回憶效應(yīng)中的作用，結(jié)果顯示，SCH 23390 取消了MDPV 的條件性位置偏愛。KARLSSON 等[53]對比了MDPV、mephedrone 和methy?lone 誘導(dǎo)條件性位置偏愛的能力，發(fā)現(xiàn)MDPV 的作用效果顯著強于mephedrone和methylone，并在所有的質(zhì)量分數(shù)（0.5～20 mg/kg）下均對伴藥箱產(chǎn)生了位置偏愛。KING 等[54-55]則發(fā)現(xiàn)，大鼠在MDPV 的3 個給藥劑量（1.0、1.8、3.2 mg/kg）下均能產(chǎn)生位置偏愛，且在伴藥箱中的逗留時間較為接近（均顯著高于空白對照組），而MDPV 對于雄性大鼠的作用強度略高于雌性大鼠。此外，1-苯基-2-（N-吡咯烷基）-1-丁酮（α-PBP）和α-PVP 均能夠誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生條件性位置偏愛，且呈“U”形劑量-反應(yīng)關(guān)系。其中，α-PBP的作用峰值出現(xiàn)在3 mg/kg，而α-PVP的作用峰值出現(xiàn)在10 mg/kg[64]。

4 對動物體溫的調(diào)節(jié)作用

服用甲基苯丙胺、MDMA、可卡因等傳統(tǒng)的興奮性毒品通常會導(dǎo)致體溫升高。在人類身上，甲基苯丙胺在相對較低的劑量下即可導(dǎo)致體溫和腦部溫度的升高，而多次服用后還可以使體溫得到持續(xù)的升高，甚至導(dǎo)致死亡。MDMA除了導(dǎo)致體溫升高外，還可以進一步導(dǎo)致人體脫水、橫紋肌溶解、低血壓以及心動過速[68]?？煽ㄒ?qū)е碌捏w溫升高亦可能誘發(fā)橫紋肌溶解[69]。與上述毒品相似，合成卡西酮類重要的不良反應(yīng)之一也是體溫調(diào)節(jié)的失常，但體溫變化的模式卻有所不同。

在嚙齒動物中，單次服用可卡因在室溫（24～26 ℃）下引起體溫降低，在高溫環(huán)境（28～37 ℃）下卻導(dǎo)致體溫升高[47，70]。甲基苯丙胺在室溫和高溫環(huán)境下均會導(dǎo)致體溫升高，而在低溫環(huán)境（15～20 ℃）下導(dǎo)致體溫降低[71-73]。與之類似的MDMA 則在室溫和高溫環(huán)境下均導(dǎo)致體溫升高[74]。

與mephedrone 和methylone 相比，MDPV 在體 溫調(diào)節(jié)方面作用略有不同。AARDE 等[47]在室溫（20～25 ℃）下對比了MDPV和甲基苯丙胺對大鼠體溫的影響，發(fā)現(xiàn)MDPV 對大鼠體溫的影響遠遠小于甲基苯丙胺。FANTEGROSSI 等[49]研究結(jié)果表明，20 ℃下在小鼠體內(nèi)注射10 mg/kg的MDPV可將體溫提高約1.5 ℃，而在28 ℃下注射10 mg/kg 的MDPV 可將體溫提高約2 ℃。該課題組[49]又在相同溫度下探究了MDPV 旋光異構(gòu)體對小鼠體溫的影響，發(fā)現(xiàn)除了在28 ℃、30 mg/kg劑量下，S（+）MDPV 對于體溫調(diào)節(jié)的作用略強于R（-）MDPV，其余組別小鼠的體溫差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。在不同種系的大鼠中，F(xiàn)ischer 344（F344）大鼠和Lewis大鼠均出現(xiàn)了體溫升高，但Lewis大鼠的個體差異大于Fischer 344（F344）大鼠[54]。而在不同年齡的大鼠中，MDPV降低了低齡大鼠（28～40周）的體溫，而提高了成年大鼠（77～90 周）的體溫[58]。KIYATKIN等[56]在大鼠的腦、顳肌和鼻部皮膚中植入微型熱電偶探頭，檢測了MDPV 對腦和體溫的影響。在22 ℃環(huán)境下，MDPV 對于腦部溫度和體溫的升高呈現(xiàn)與劑量相關(guān)，但在29 ℃環(huán)境下未觀察到顯著變化。

5 對學(xué)習(xí)記憶與焦慮形成的影響

與許多傳統(tǒng)毒品類似，合成卡西酮類可以影響學(xué)習(xí)和記憶，且不同物質(zhì)影響的方式有所不同。DEN HOLLANDER 等[34]研究發(fā)現(xiàn)，長期服用mephedrone 后戒斷，會導(dǎo)致大鼠在T 迷宮中的工作記憶減退。而同等實驗條件下的methylone 對于學(xué)習(xí)記憶沒有顯著影響。但是在高架十字迷宮實驗中并未發(fā)現(xiàn)合成卡西酮類對大鼠的空間記憶和焦慮心理產(chǎn)生影響[43]。長期服用高劑量（30 mg/kg）mephedrone后戒斷，低齡大鼠會出現(xiàn)對于新鮮事物的認知障礙[36]。單次給予恒河猴0.32 mg/kg 的mephedrone 能夠增強與視覺空間相關(guān)的學(xué)習(xí)記憶能力，但在空間工作記憶方面沒有顯著影響[38]。目前，已有臨床案例報道[5]中提到，人類服用MDPV后會導(dǎo)致焦慮、偏執(zhí)、健忘和攻擊性增強。

6 總結(jié)

合成卡西酮類的濫用已經(jīng)日趨普遍，甚至有趕超傳統(tǒng)毒品的趨勢。合成卡西酮類均包含β-羰基官能團，但每種藥物對行為學(xué)的具體影響有所區(qū)別。合成卡西酮類均能對自主活動產(chǎn)生刺激，其作用時間和作用強度存在較大差異。自身給藥模型和條件性位置偏愛模型均能用于證實動物對合成卡西酮類的藥物依賴，其中MDPV的作用效果顯著強于mephedrone和methylone。體溫調(diào)節(jié)與學(xué)習(xí)記憶方面，不同的卡西酮類物質(zhì)也表現(xiàn)出一定的差異。

目前，國內(nèi)對于合成卡西酮類完整詳細的毒理學(xué)綜述較少，關(guān)于該類物質(zhì)中毒致死案例中的毒理學(xué)機制、藥物依賴的治療等方面的研究也亟待開展。