梁茂珊 綜述 陳曉銘 審校

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 湛江 524000

生酮飲食(ketogenic diet，KD)是一種以高脂肪含量且低碳水化合物為主要特點(diǎn)的飲食模式。它通過(guò)減少碳水化合物的攝入模擬人體的饑餓狀態(tài)，使身體的能量需求從分解碳水化合物轉(zhuǎn)化為脂肪分解和脂肪酸的氧化并產(chǎn)生酮體來(lái)滿足，任何通過(guò)脂肪氧化使機(jī)體產(chǎn)生酮來(lái)滿足身體能量需求的飲食都可以被稱為“生酮飲食”。經(jīng)典KD的組成以脂肪與蛋白質(zhì)的比例表示，它們的重量比是4(脂肪)：1(碳水化合物+蛋白質(zhì))，蛋白質(zhì)的推薦量通常不超過(guò)1 g/kg，而總熱量攝入是根據(jù)年齡調(diào)整的。這意味著一天中90%的飲食卡路里來(lái)自脂肪，不超過(guò)2%～3%來(lái)自碳水化合物[1]。但是由于經(jīng)典的KD脂肪含量過(guò)高導(dǎo)致的口感欠佳，胃腸道反應(yīng)及副作用較多，目前已經(jīng)引入了不同的飲食配方，比如改良阿特金斯飲食、低血糖指數(shù)飲食、中鏈甘油三酯飲食，這些飲食方案與經(jīng)典的KD相比，納入了更大比例的蛋白質(zhì)和碳水化合物，以提供更多食物選擇，具有更好的耐受性和依從性，并且被證明與經(jīng)典的KD有相似的益處[2]。

近年來(lái)隨著飲食療法對(duì)機(jī)體代謝研究的不斷深入，KD作為當(dāng)前熱門的飲食模式，它被證明對(duì)血糖指數(shù)和胰島素敏感性、體質(zhì)量、血脂參數(shù)有有利作用，使其成為代謝綜合征、肥胖和2型糖尿病等代謝性疾病的一種治療選擇。本文對(duì)KD在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、肥 胖、多 囊 卵 巢 綜 合 征(polycystic ovary syndrome，PCOS)、非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)這幾種常見內(nèi)分泌代謝疾病中的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步了解KD在上述疾病中的作用，使KD在疾病治療中發(fā)揮更好的療效。

1 KD與T2DM

T2DM的發(fā)病率逐年攀升，生活方式管理是糖尿病管理的基石，貫穿糖尿病治療的整個(gè)過(guò)程。歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)及美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)發(fā)布的最新指南指出，低碳水化合物飲食可作為T2DM的標(biāo)準(zhǔn)治療[3]。

有臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將24例肥胖T2DM患者隨機(jī)分配到KD與低脂飲食組進(jìn)行為期32周的飲食治療，KD組將每天的碳水化合物攝入量減少到20～50 g并且要求受試者每周至少測(cè)一次尿酮體以保證達(dá)到KD飲食的要求。結(jié)果顯示，KD組的HbA1C較對(duì)照組降低了0.3%，有一半以上的參與者HbA 1c降至6.5%以下，而對(duì)照組HbA 1c降至6.5%以下的為0，KD組有90%的參與者體質(zhì)量減少超過(guò)5%，而對(duì)照組只有29%。得出的結(jié)論是，KD改善了T2DM患者的血糖控制和減輕了體質(zhì)量并提倡KD作為肥胖T2DM的飲食方式[4]。另一項(xiàng)研究納入了34例超重的T2DM患者，隨機(jī)分配到低碳水化合物KD飲食組和中碳水化合物飲食組，低碳水化合物KD飲食組每天將碳水化合物的攝入量減少至20～50 g使血酮水平控制在0.5～3 mmol/L，對(duì)照組碳水化合物供能比為45%～50%，12個(gè)月后結(jié)果顯示，KD組HbA1C由基線時(shí)的6.6%下降至6.1%，對(duì)照組由基線時(shí)6.9%下降至6.7%，兩組比較KD飲食組HbA1C下降更明顯，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。國(guó)內(nèi)的一篇有關(guān)評(píng)價(jià)KD干預(yù)T2DM療效的Meta分析，總共納入了9篇文獻(xiàn)，納入的文獻(xiàn)中KD飲食的碳水化合物的攝入量小于50 g/d，以保證機(jī)體產(chǎn)生酮體，結(jié)果顯示：與其他飲食對(duì)照組相比KD飲食組降糖效果優(yōu)越[6]。然而，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，經(jīng)一定時(shí)間低碳水化合物喂養(yǎng)干預(yù)后的糖尿病前期的小鼠，血漿甘油三酯降低，但增加了體質(zhì)量、脂肪組織質(zhì)量、低密度脂蛋白膽固醇和加重了葡萄糖耐受性。盡管空腹胰島素水平傾向于更高，但胰島素分泌功能沒有得到改善，β細(xì)胞質(zhì)量也沒有得到改善[7]。

多項(xiàng)研究表明KD在T2DM患者血糖、血脂及體質(zhì)量控制中有較好的療效，但是經(jīng)KD干預(yù)后患者血糖得到改善的同時(shí)大多都伴有體質(zhì)量的下降，這種改善是體質(zhì)量下降帶來(lái)的好處還是KD本身的作用是個(gè)值得探究的問(wèn)題。

2 KD與肥胖癥

環(huán)境因素和生活水平的提高使肥胖癥成為一種全球性的流行性疾病[8]。肥胖影響到全世界20多億人，每年約有400萬(wàn)人死于肥胖相關(guān)性疾病，目前估計(jì)肥胖造成的經(jīng)濟(jì)損失約占世界GDP的2.8%[9]。如何降低肥胖癥的發(fā)病率已經(jīng)成為全球性共同面對(duì)的問(wèn)題。

近年來(lái)被用于肥胖患者減重的飲食療法層出不窮，包括地中海飲食、低脂飲食、低熱量飲食、強(qiáng)性飲食、得舒飲食等，但KD似乎具有更好的減重效果。多項(xiàng)研究表明，短期KD可有效降低肥胖成年人的體質(zhì)量、腰圍、血壓和胰島素抵抗[10-13]。一個(gè)包括12項(xiàng)研究的Meta分析顯示，這些研究中KD飲食的碳水化合物小于30～50 g/d，蛋白質(zhì)的含量為每公斤理想體質(zhì)量0.8～1.2 g/d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用長(zhǎng)達(dá)至少4個(gè)星期的KD干預(yù)后，肥胖患者體質(zhì)量明顯下降，并在隨后長(zhǎng)達(dá)兩年的隨訪中維持體質(zhì)量的穩(wěn)定[14]。

KD減重的機(jī)制一方面是通過(guò)減少碳水化合物的攝入模擬饑餓狀態(tài)，從而將機(jī)體的供能模式從原來(lái)的以葡萄糖為主切轉(zhuǎn)換為以分解脂肪產(chǎn)生酮體來(lái)供能達(dá)到減肥的作用[15]；另一方面是酮體的升高還具有抑制食欲的作用[16]。也有文獻(xiàn)顯示，配合抗阻鍛煉KD在減脂的同時(shí)不但沒有減輕瘦體體質(zhì)量，甚至有增加肌肉的效果，此種減重原理有助于體質(zhì)量的維持[17]。所以，生酮減脂的原理是復(fù)合的、多方面的，這也是其減脂效率較其他飲食模式更高的原因。

KD的減重效果顯著且安全，在短期內(nèi)能維持減重后體質(zhì)量的穩(wěn)定，值得臨床推薦用作治療超重和肥胖的有效策略。但KD作為非常態(tài)的飲食方式，其長(zhǎng)期的減重效果、安全性及體質(zhì)量的反彈情況缺乏相關(guān)臨床研究證據(jù)。

3 KD與PCOS

PCOS是育齡期女性常見的內(nèi)分泌代謝性疾病，肥胖癥、胰島素抵抗、FSH/LH比值異常是PCOS的重要臨床特征[18]。生活方式的改變，例如飲食和運(yùn)動(dòng)，被認(rèn)為是PCOS的一線治療方法[19]。有文獻(xiàn)顯示，炎癥反應(yīng)、雄激素過(guò)多、胰島素抵抗、攝入過(guò)量的碳水化合物都是導(dǎo)致PCOS出現(xiàn)代謝紊亂的因素[20]。KD是一種特殊類型的低碳水化合物飲食，多數(shù)研究表明它可作為PCOS的飲食管理辦法。

KD可用于PCOS的治療的原因是：一方面，KD可以改善PCOS患者胰島素抵抗和減輕體質(zhì)量，同時(shí)也可以通過(guò)改善患者胰島素抵抗來(lái)調(diào)節(jié)PCOS患者的性激素水平[19]；另一方面，肥胖可導(dǎo)致PCOS患者體內(nèi)雄激素水平增高，而雄激素水平升高表現(xiàn)為多毛、不孕[21]，KD可改善肥胖從而緩解PCOS患者多毛、不孕、痤瘡等相關(guān)臨床特征[22]。

PAOLI等[23]通過(guò)對(duì)14例診斷為超重/肥胖的PCOS患者進(jìn)行為期12周的KD干預(yù)后，觀察到患者體質(zhì)量下降、血脂譜改善、胰島素敏感性增加，促黃體生成素、游離睪丸激素以及脫氫表雄酮水平也顯著降低，雌二醇、孕酮和性激素結(jié)合球蛋白水平增加。另一項(xiàng)研究對(duì)24例超重/肥胖的PCOS婦女進(jìn)行為期8周的KD飲食干預(yù)，結(jié)果顯示8周后患者體質(zhì)量減輕、胰島素敏感性改善、睪酮水平降低[24]。

KD是一種較為高效的體質(zhì)量管理模式，KD的臨床應(yīng)用正處于起步階段，鑒于現(xiàn)有的臨床樣本量小，干預(yù)時(shí)間長(zhǎng)短不同而引起的嚴(yán)重偏差，目前尚無(wú)法就這些干預(yù)的有效性得出確切的結(jié)論，未來(lái)的縱向隊(duì)列研究以及前瞻性干預(yù)試驗(yàn)可能有助于更好地闡明KD在PCOS治療中的作用。

4 KD與NAFLD

NAFLD是一個(gè)日益受到認(rèn)可的公共衛(wèi)生問(wèn)題，影響了全球1/4的成年人口[25]。NAFLD的定義是指排除過(guò)量飲酒、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等因素后，在沒有任何繼發(fā)原因的情況下出現(xiàn)肝脂肪積累≥5%的疾病[26]。NAFLD發(fā)病是由多因素導(dǎo)致的，肥胖、胰島素抵抗、生活方式的差異被認(rèn)為是導(dǎo)致NAFLD的高危因素，它的病理生理學(xué)基礎(chǔ)是肝細(xì)胞對(duì)胰島素的抵抗[27]。

近年來(lái)有臨床研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明KD可用于改善NAFLD，DOURIS等[28]以生酮模式的飲食方式長(zhǎng)期喂養(yǎng)小鼠，與普通飲食組的小鼠對(duì)比，發(fā)現(xiàn)KD組小鼠的肥胖癥和脂肪性肝炎得到改善，其機(jī)制認(rèn)為是KD通過(guò)調(diào)節(jié)小鼠體內(nèi)的氨基酸水平從而改善肝的脂肪變性。另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，KD可減少新生脂肪的生成并減少脂肪生成基因的表達(dá)來(lái)預(yù)防NAFLD的發(fā)生[29]。

有臨床研究通過(guò)分析38例經(jīng)5個(gè)月的KD干預(yù)的NAFLD患者，與基線及常規(guī)飲食組對(duì)比，發(fā)現(xiàn)KD組血脂、胰島素抵抗等代謝指標(biāo)及肝脂肪變性得到改善[30]。但也有病例報(bào)道顯示KD可升高肝轉(zhuǎn)氨酶和血脂水平并誘導(dǎo)NAFLD的形成，停止KD后可使轉(zhuǎn)氨酶下降和肝的脂肪變性得到緩解[31]。同樣也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，使用KD喂養(yǎng)小鼠最初可使體質(zhì)量減輕，但在22周后并未導(dǎo)致體質(zhì)量減輕且與血脂異常和炎癥相關(guān)的血漿標(biāo)志物(膽固醇，甘油三酸酯，瘦素，單核細(xì)胞趨化蛋白-1，IL-1β和IL-6)增加，并觀察到小鼠肝脂肪變性的跡象[32]。

KD作為脂肪含量相對(duì)較高的飲食模式，對(duì)于NAFLD是起到保護(hù)性的作用或是促進(jìn)其形成的作用目前是存在爭(zhēng)議的。臨床中使用KD干預(yù)NAFLD患者需要密切關(guān)注患者的肝功能指標(biāo)。

5 KD的不良反應(yīng)

盡管多項(xiàng)研究顯示KD是一個(gè)相對(duì)安全的飲食方式，也有研究提供了KD在許多病理狀況下具有的治療潛力的證據(jù)，包括T2DM、PCOS、癲癇、阿爾茨海默氏病、腫瘤性疾病等[33]。但隨著它在臨床的廣泛應(yīng)用，其帶來(lái)的不良反應(yīng)也是不可忽視的。

KD的不良反應(yīng)可分為輕度、中度和嚴(yán)重不良反應(yīng)。常見的副作用是輕度的，包括腰背部疼痛、頭痛、便秘、腹瀉、失眠等[34]。KD中高水平的中鏈甘油三脂(MCT)可能導(dǎo)致胃腸道不適、腹部絞痛、腹瀉和嘔吐等癥狀[35]。中度不良反應(yīng)包括血脂異常、礦物質(zhì)缺乏、代謝性酸中毒和腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)增加[36]，再者是KD中蛋白質(zhì)含量較少可造成低蛋白血癥[37]。嚴(yán)重的不良反應(yīng)與酮體水平升高有關(guān)，酮體水平升高會(huì)導(dǎo)致氧化還原失衡增加，從而增加糖尿病患者酮癥酸中毒的發(fā)病率和死亡率[38]。對(duì)于非糖尿病受試者而言，因KD飲食期間血酮體的濃度從未超過(guò)8 mmol/L，所以在胰島素功能正常的受試者中幾乎沒有出現(xiàn)酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。

針對(duì)KD的不良反應(yīng)，較少量的中鏈甘油三脂和長(zhǎng)鏈甘油三酯結(jié)合食用和增加進(jìn)餐頻率可以改善飲食耐受性，也可以使用β-受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑來(lái)預(yù)防胃腸道動(dòng)力障礙和胃食管反流[35]。此外，建議攝食高纖維蔬菜，補(bǔ)充足夠水分，如有必要，建議使用不含碳水化合物的瀉藥以改善便秘。KD帶來(lái)的不良反應(yīng)大多都是短暫性的，經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理、密切觀察及隨訪即可[39]。

6 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，KD對(duì)上述幾種內(nèi)分泌代謝疾病的短期治療效果取得了令人信服的證據(jù)，但同時(shí)也存在一定的爭(zhēng)議。目前有關(guān)KD對(duì)內(nèi)分泌代謝疾病有關(guān)的臨床研究存在的問(wèn)題是：納入研究的樣本量少、研究時(shí)間短和隨訪的周期不夠長(zhǎng)，再者就是缺乏其對(duì)疾病作用機(jī)制的研究。KD作為一種飲食治療方法，相比于藥物治療是相對(duì)安全的，但由于它是一種非常規(guī)的飲食方法且改變了人體的供能模式，所以必然會(huì)有一定的不良反應(yīng)。因此在臨床中不能盲目使用，使用時(shí)要密切觀察及定期隨訪，以最大程度減少或預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。隨著KD的廣泛應(yīng)用，未來(lái)需要更多長(zhǎng)期性的研究及更多的臨床對(duì)照研究進(jìn)一步去闡明和探索它對(duì)疾病的長(zhǎng)期影響和安全性評(píng)估。