陳建春，米 婧

(成都風濕醫(yī)院，四川 成都 610072)

痛風是臨床常見疾病，近年來研究發(fā)現(xiàn)痛風與骨密度變化有一定相關性。這些研究的觀點主要分為兩類，一類認為維持一定的血尿酸水平可預防骨量丟失；另一部分學者則持相反的觀點，認為痛風患者因血尿酸增高，形成尿酸鹽結(jié)晶，通過對骨重建過程產(chǎn)生影響，進而導致骨密度下降，促進骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展。本文將對上述兩種觀點進行闡述，為痛風與骨密度變化的相關研究提供一定的參考價值。

1 骨密度、骨質(zhì)疏松與痛風

1.1 骨密度與骨質(zhì)疏松

骨密度是指單位體積的骨礦物質(zhì)含量，是反映骨質(zhì)量的常用標志，骨密度正常則表示骨骼健康，骨密度降低則反映骨質(zhì)疏松。骨質(zhì)疏松是一種常見的骨骼疾病，是一種以骨量低，骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。人一生中的骨骼完整性由“骨重建”過程維持，即骨形成和骨吸收過程。此過程主要由成骨細胞和破骨細胞介導，成骨細胞介導骨形成，破骨細胞介導骨吸收。骨形成和骨吸收的比例隨著年齡增長而不斷變化，發(fā)育期骨形成占主導，骨量增加，成年期二者達到平衡，隨后骨吸收增加，骨量降低[1]。骨質(zhì)疏松的病理基礎為骨密度降低，多種細胞因子、內(nèi)分泌因素以及病理產(chǎn)物直接或間接影響成骨細胞和破骨細胞的功能，均可使骨形成和骨吸收失衡，引起骨量下降、骨密度降低，導致骨質(zhì)疏松。

1.2 痛風

痛風是一種單鈉尿酸鹽沉積所導致的晶體相關性疾病，與嘌呤代謝紊亂及(或)尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關，屬代謝性風濕病范疇[2]。臨床上5%～15%高尿酸血癥患者會發(fā)展為痛風[3]，其臨床特征為血尿酸增高，產(chǎn)生尿酸鹽結(jié)晶，最常見的病變?yōu)殛P節(jié)破壞甚至致殘致畸，以及腎功能損害，并常伴發(fā)心血管病、糖尿病等疾病。

1.3 骨密度與痛風的相關性

近年來的研究表明骨密度與痛風有一定的相關性，二者的相關性除了與痛風形成的尿酸鹽結(jié)晶有關，還與血尿酸有關，且因血尿酸的濃度不同表現(xiàn)出正反兩個方面，即根據(jù)血尿酸濃度的不同，血尿酸對骨的作用表現(xiàn)為保護作用或破壞作用。

2 血尿酸對骨的保護作用

越來越多的研究表明[4]，血尿酸水平與骨密度呈正相關，提示血尿酸具有一定的骨保護作用，但其保護機制目前尚不明確，推測血尿酸對骨的保護作用機制可能與以下幾點有關。

2.1 抗氧化作用

多數(shù)學者認為血尿酸對骨的保護作用機制可能為血尿酸的抗氧化作用。在氧化應激、自由基、活性氧的研究領域，大多數(shù)學者認為氧化應激是人體多種疾病發(fā)生的原因，機體氧化應激水平上升或抗氧化應激水平下降均可導致骨密度降低，故抗氧化劑將有助于健康。血尿酸是一種強大的內(nèi)源性抗氧化劑，是人體重要的抗氧化應激物質(zhì)[5]，其抗氧化作用約占人血漿抗氧化能力的一半[6]。血尿酸對骨的保護作用可通過增強機體的抗氧化水平和(或)降低機體的氧化應激水平來實現(xiàn)。唐敏[7]認為，血尿酸通過強烈的抗氧化應激作用對骨代謝起有利作用，其作用機制可能為增加抗氧化應激水平，抑制骨量丟失。杜鶴峣等[8]經(jīng)過回顧性研究認為血尿酸通過調(diào)節(jié)細胞的氧化應激，抑制成骨細胞凋亡，從而保護骨組織。朱彰祥等[9]認為血尿酸可降低破骨細胞中的活性氧水平，減少氧化應激作用，從而減少骨量丟失。

2.2 保護血管內(nèi)皮細胞

骨骼生長依賴血液供應，血管內(nèi)皮細胞增生促進新血管形成，有助于骨形成。有研究[10]認為血尿酸具有保護氧化應激下的血管內(nèi)皮細胞免受損傷的作用，由此保證骨的血液供應，在骨形成中發(fā)揮作用。

2.3 促進成骨細胞增殖與分化

相關研究結(jié)果表明[11]，血尿酸可以誘導骨髓間質(zhì)干細胞向成骨細胞分化和增殖，并且有濃度依賴性和時間依賴性，但尚未提出明確的濃度和時間區(qū)間。因此，血尿酸主要通過抗氧化應激作用使骨形成率高于骨吸收率，在氧化應激反應中保護血管內(nèi)皮細胞，并促進成骨細胞增殖和分化，從而對骨起保護作用。另外，有文獻認為血尿酸可以通過參與鈣和甲狀旁腺激素(PTH)的代謝來發(fā)揮對骨的保護作用。但查閱資料發(fā)現(xiàn)，血尿酸與鈣和PTH代謝關系的相關研究較少，且多為負面作用，暫不能作為有力論據(jù)支持此觀點，血尿酸與骨和PTH代謝的關系尚需進一步研究。

3 血尿酸對骨的破壞作用

相比血尿酸對骨有保護作用，更多的研究結(jié)果指向血尿酸對骨有破壞作用，推測其作用機制有以下幾點。

3.1 促進氧化應激反應、炎癥因子釋放

氧化應激反應可能是多種疾病發(fā)生的原因，氧化應激水平上升可導致骨密度降低。機體系統(tǒng)過度激活產(chǎn)生RS(需氧生物體內(nèi)的一類活性物質(zhì)，有的RS可引起氧化應激，如：在慢性炎癥疾病中，吞噬細胞不適當?shù)募せ?可能是氧化應激的誘因之一[6]。痛風作為一種慢性無菌性炎癥疾病，當關節(jié)腔內(nèi)尿酸鹽結(jié)晶沉積時，尿酸鹽晶體可通過識別與嗜中性白細胞堿性磷酸酶(NALP)炎癥小體結(jié)合，促進巨噬細胞數(shù)量增多來吞噬尿酸鹽晶體[12]，推測在此過程中可能引起氧化應激反應，導致氧化應激水平上升，而骨密度降低。

炎癥因子大多可以促進破骨細胞的形成、分化，增強其功能。痛風患者血尿酸水平過飽和形成尿酸鹽結(jié)晶，引起無菌性炎癥，體內(nèi)長期處于微炎癥狀態(tài)。在此環(huán)境下炎癥因子分泌增加，可能會刺激破骨前體細胞分泌，抑制骨膠原合成及骨鈣化[13]，從而打破骨形成和骨吸收的平衡，促進骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展。

3.2 抑制VEGF生成

血管內(nèi)皮因子(VEGF)通過促進新生血管的形成和血管內(nèi)的內(nèi)皮生長為骨骼形成供血，并可直接作用于破骨細胞和成骨細胞，促進成骨細胞的增生及分化，誘導破骨細胞形成，具有促進破骨細胞形成和維持骨吸收活性的作用[14]，在骨重建中也起關鍵作用。血尿酸可通過促進血管平滑肌增生，造成機體內(nèi)皮功能紊亂[15]，從而抑制VEGF的生成。VEGF生成減少，則打破骨吸收率和骨形成率的平衡，影響骨重建。

3.3 形成尿酸鹽結(jié)晶

血尿酸過度增高、過度飽和后析出尿酸鹽結(jié)晶，常沉積于骨關節(jié)及腎臟內(nèi)。尿酸鹽結(jié)晶可直接或間接造成骨質(zhì)疏松。痛風患者形成尿酸鹽結(jié)晶沉積于骨關節(jié)內(nèi)，直接導致骨質(zhì)被破壞，是骨質(zhì)疏松發(fā)生的因素之一。尿酸鹽結(jié)晶通過抑制成骨細胞活性、增強破骨細胞活性，在骨重建中間接發(fā)揮作用，導致“成骨不足、破骨有余”。有研究結(jié)果顯示[16]，尿酸鹽結(jié)晶可抑制成骨前體細胞的增殖，進而抑制骨鈣鹽沉積，降低骨密度，且濃度越高抑制作用越明顯。尿酸鹽結(jié)晶可直接增強破骨細胞的活性。此外，骨保護素可抑制破骨細胞的活性，而高濃度尿酸鹽結(jié)晶會抑制骨保護素(OPG)基因的表達和其蛋白的生成。

3.4 影響1，25(OH)2D3的合成及鈣的吸收

尿酸鹽結(jié)晶沉積在腎臟后，引起腎損傷，一方面直接影響鈣吸收；另一方面可導致1，25(OH)2D3合成減少，間接影響鈣吸收，使骨密度降低。血液中不與蛋白質(zhì)結(jié)合的鈣進入原尿后，99%可被腎小管重吸收[17]。在高尿酸血癥患者中，常常出現(xiàn)腎損害，尤以腎小管損害較突出，因此腎小管損害可直接導致鈣的重吸收減少。維生素D具有促進鈣吸收的作用，并且可以通過抑制PTH等途徑促進骨組織鈣化，還可優(yōu)化骨重建。人體主要通過紫外線照射和從食物中獲取維生素D3，再經(jīng)過肝細胞、腎小管作用轉(zhuǎn)化成具有生物活性的1，25(OH)2D3從而發(fā)揮作用[18]，若發(fā)生腎損害，腎合成1，25(OH)2D3減少，則鈣吸收減少。小腸段是體內(nèi)鈣吸收的主要部位，腸黏膜的鈣吸收途徑受1，25(OH)2D3的調(diào)控，發(fā)生腎損害后，1，25(OH)2D3的合成減少，腸道吸收鈣能力下降，影響骨代謝。

目前的研究顯示痛風對骨密度的影響具有相關性和雙面性。正常濃度的血尿酸是一種強大的內(nèi)源性抗氧化劑，過高或過低均對機體造成不良影響。高尿酸水平對機體帶來損傷，而適當?shù)难蛩崴接欣诰S持骨量，預防低骨量及骨質(zhì)疏松的發(fā)生[19]，但血尿酸水平的合理區(qū)間或有益健康的濃度值區(qū)間尚未有研究明確界定。另外，有研究認為[20]，血尿酸水平與骨質(zhì)疏松的相關性還與性別和年齡有關，但其具體關系尚不明確，推測與雄激素和雌激素的作用有關，但研究結(jié)果也呈雙面性。一類學者如馬建等[21]認為老年人群骨質(zhì)疏松的發(fā)生，與雄激素、雌激素以及黃體酮水平無明顯相關；也有研究認為男性高尿酸血癥患病率明顯高于絕經(jīng)前女性，機制可能是雄激素中睪酮使尿酸在男性體內(nèi)重吸收，雌激素則在女性體內(nèi)發(fā)揮抑制腎臟尿酸重吸收和促進尿酸排泄的作用。

綜上所述，痛風與骨密度變化及骨質(zhì)疏松的發(fā)生相關，其相關性主要由血尿酸連接，但血尿酸影響骨密度的具體機制尚未完全明確，且目前研究領域尚有一定空缺。因此，痛風與骨密度變化的相關性發(fā)展仍需更多的科學研究結(jié)果來證明。