邱春花，區(qū)文財(cái)，蕭淑宜，甘曼，位紅芹，柳建華

廣州市第一人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科（廣東廣州510180）

卵巢癌（ovarian cancer，OC）是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一，其病死率高居?jì)D科腫瘤之首［1］。早期發(fā)現(xiàn)病灶并及時(shí)評判病灶的良惡性，對臨床管理及手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇具有重要意義。超聲（ultrasound，US）是卵巢附件腫塊的重要影像學(xué)檢查方法［2］。近來，美國放射學(xué)院（American College of Radiology，ACR）對卵巢附件腫塊提出超聲報(bào)告和數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，簡稱O－RADS（Ovarian－Adnexal Reporting and Data System）［3－4］。O－RADS 4類腫塊是良惡性鑒別的難點(diǎn)。根據(jù)O－RADS超聲分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，超聲對O－RADS分類為4類的卵巢附件腫塊定為中度可疑惡性病灶（惡性率10%～50%）。有研究報(bào)道CA125、HE－4的水平與卵巢附件癌相關(guān)［5］。國內(nèi)對卵巢附件腫塊O－RADS分類診斷效能尚未見報(bào)道。國外有文獻(xiàn)［6］報(bào)道O－RADS對卵巢附件腫塊的良惡性診斷效能上比GI－RADS（Gynecologic Imaging Reporting and Data System）和IOTA（International Ovarian Tumor Analysis）具有更高的敏感度。本研究旨在探索超聲O－RADS 4類腫塊基礎(chǔ)上聯(lián)合血清學(xué)指標(biāo)CA125、HE－4在診斷卵巢附件腫塊中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2018年1月至2020年5月有手術(shù)病理結(jié)果的卵巢附件O－RADS 4類腫塊患者96例（96個(gè)腫塊），年齡13～88歲，平均（45.7±15.5）歲。多發(fā)腫塊患者選擇其中具有惡性可疑特征最多或最大的腫塊；當(dāng)同時(shí)存在良惡性腫塊時(shí)，選取分類類別高的腫塊。左側(cè)腫塊54個(gè)，右側(cè)腫塊42個(gè)。腫塊內(nèi)部為混合回聲49個(gè)，囊性回聲31個(gè)，實(shí)性回聲16個(gè)。腫塊最大徑29～300 mm，平均（99.4±54.3）mm。96例患者中，良性腫塊69例（71.9%），其中卵巢囊腫8例，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫6例，漿液性囊腺瘤9例，黏液性囊腺瘤8例，成熟型畸胎瘤13例，卵泡膜纖維瘤13例，顆粒細(xì)胞瘤2例，卵巢平滑肌瘤1例，附件炎性包塊9例。惡性腫塊27例（28.1%），其中內(nèi)膜樣腺癌4例，透明細(xì)胞癌3例，漿液性囊腺癌8例，黏液性囊腺癌1例，類癌1例，未分化癌1例，結(jié)腸腺癌卵巢轉(zhuǎn)移2例，交界性腫瘤7例。良惡性腫塊患者年齡及腫塊最大徑均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 良惡性腫塊患者的年齡、腫塊最大徑比較 ±s

表1 良惡性腫塊患者的年齡、腫塊最大徑比較 ±s

項(xiàng)目 例數(shù) 年齡（歲） 腫塊最大徑（mm）惡性組27 49.8±13.9 98.2±58.1良性組 69 44.0±15.9 99.9±53.1 P值0.099 0.750

1.2 儀器與方法

1.2.1 超聲檢查 使用GE Voluson E8、Hitachi HIVisionAvius和Mindray DC－8 pro彩色多普勒超聲診斷儀，采用儀器出廠預(yù)設(shè)的婦科檢查條件。患者仰臥位，充分暴露下腹部及會(huì)陰部，腹部凸陣探頭，頻率2.5～5.0 MHz，調(diào)整圖像顯示至最佳狀態(tài)，觀察附件腫塊位置、大小、形態(tài)、內(nèi)部回聲、有無包膜、有無分房、有無乳頭、盆腹腔積液及腫塊血流信號，然后轉(zhuǎn)換腔內(nèi)探頭，頻率5.0～10.0 MHz，觀察相同內(nèi)容。

1.2.2 ACR制定的超聲O－RADS 4類病灶［3－4］具有以下特征之一判定為O－RADS 4類病灶（惡性率10%～50%）。見表2。血流評分是根據(jù)IOTA［7］制定的標(biāo)準(zhǔn)：1分為無血流；2分為少量血流；3分為中量血流；4分為豐富血流。

表2 O－RADS 4類中度惡性病灶超聲聲像圖

1.2.3 血清CA125和HE－4檢測 所有患者術(shù)前2周內(nèi)采用化學(xué)發(fā)光法測定血清CA125和HE－4濃度。所有檢測均按儀器操作說明書嚴(yán)格進(jìn)行，操作人員經(jīng)過專門的儀器培訓(xùn)。根據(jù)試劑說明書，CA125＞35.0 U／mL，HE－4＞88.7 pmol／L為陽性。聯(lián)合診斷中，超聲顯示為O－RADS 4類病灶且CA125＞35.0 U／mL納入U(xiǎn)S＋CA125陽性病例。超聲顯示為O－RADS 4類病灶且HE－4＞88.7 pmol／L納入U(xiǎn)S＋HE－4陽性病例。超聲顯示為O－RADS 4類病灶＋CA125＞35.0 U／mL＋HE－4＞88.7 pmol／L納入三聯(lián)評估陽性病例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)分布資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和符合度Kappa檢驗(yàn)，偏態(tài)分布資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，行兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)。定性資料采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 卵巢附件O－RADS 4類病灶超聲表現(xiàn) 在盆腔附件區(qū)見腫塊圖像：大于10 cm多房性囊腫，或有不規(guī)則的內(nèi)壁／分隔；有實(shí)性成分的單房和多房囊腫，任何血流評分；光滑實(shí)性病灶，血流評分2～3分。見圖1。

圖1 卵巢附件超聲O－RADS 4類病灶聲像圖特征

2.2 卵巢惡性病灶組和良性病灶組CA125和HE－4測值比較 卵巢惡性病灶組CA125和HE－4均高于良性病灶組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 卵巢腫塊惡性組和良性組血清CA125及HE－4濃度值比較M（P25，P75）

2.3 CA125、HE－4對USO－RADS 4類卵巢腫塊診斷效能 USO－RADS 4類腫塊患者96例，其中術(shù)后病理結(jié)果為惡性27例（28.1%）。US＋CA125陽性病例數(shù)為35例，術(shù)后病理顯示為惡性病灶數(shù)為17例（48.6%）。US＋HE－4陽性病例數(shù)21例，術(shù)后病理顯示為惡性病灶數(shù)為16例（76.2%）。US＋CA125＋HE－4均為陽性（三聯(lián)評估）的病例數(shù)為13例，術(shù)后病理顯示為惡性病灶數(shù)為12例（92.3%）。三聯(lián)評估陽性預(yù)測值及特異度最高，但敏感度最低，見表4。三聯(lián)評估與病理結(jié)果的總符合率和US＋HE－4評估的總符合率相同，均高于US＋CA125及單純使用US分類。各組間總符合率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＝0.000），單純使用US分類與其他3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＝0.000），US＋CA125和US ＋HE4／三聯(lián)評估差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＝0.039），見表5。

表4 CA125、HE－4對O－RADS 4類卵巢腫塊診斷價(jià)值 %

表5 各組對卵巢腫塊診斷價(jià)值

2.4 CA125、HE－4單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用與病理結(jié)果符合度分析 為分析3種評估方案與金標(biāo)準(zhǔn)病理檢查結(jié)果的符合度，Kappa檢驗(yàn)結(jié)果顯示，US＋HE－4評估卵巢腫物良惡性與病理結(jié)果的符合度最高，而US＋CA125與病理結(jié)果的符合度最低，見表6。

表6 CA125、HE－4單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用與病理結(jié)果符合度Kappa檢驗(yàn)

3 討論

OC是女性第五大常見癌癥，其生存率在所有婦科惡性腫瘤中最低。每年全球近25萬名女性被確診OC，造成約14萬人死亡［8］。OC高死亡率的原因之一是早期癥狀少且無特異性。早發(fā)現(xiàn)早診斷是改善OC預(yù)后的重要方式。

OC篩查是實(shí)現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)早診斷的一項(xiàng)策略。在英國的一項(xiàng)中位隨訪時(shí)間為11年的研究中，研究者利用經(jīng)陰道超聲（transvaginal sonography，TVS）和CA125篩查對參加健康體檢的202 546例絕經(jīng)后女性進(jìn)行了OC篩查［9］。結(jié)果顯示與無篩查組相比，篩查組女性在更早期的階段發(fā)現(xiàn)了OC。另一項(xiàng)研究同樣發(fā)現(xiàn)TVS聯(lián)合CA125篩查組中發(fā)現(xiàn)的Ⅰ期卵巢癌占63%，而無篩查組僅占38%［10］。

但目前仍需探索更加可靠的OC篩查手段。TVS被認(rèn)為是一種有效篩查手段，因?yàn)槌暷軌蛑庇^測量卵巢體積和檢測卵巢形態(tài)變化，對異常的卵巢進(jìn)行評估。但超聲檢查卵巢異常的標(biāo)準(zhǔn)各不相同，且良、惡性腫塊有聲像重疊，超聲篩查的特異性較低。有些卵巢腫瘤甚至在腫瘤體積尚未達(dá)到TVS所能檢測到的腫瘤體積就已經(jīng)轉(zhuǎn)移。在評估TVS在高危女性中作用的研究中，許多女性盡管處于疾病晚期，但TVS卻沒有發(fā)現(xiàn)卵巢異常［11］。美國放射學(xué)會(huì)制定的卵巢超聲報(bào)告及數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)（ORADS）對卵巢影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行分類，使報(bào)告內(nèi)容更加規(guī)范、客觀［3－4］。O－RADS把超聲檢查結(jié)果將卵巢病灶分為0～5類，其中O－RADS 4類卵巢附件病灶既有可能是良性，又有可能是惡性，惡性病變率為10%～50%。本研究中，O－RADS 4類病灶患者共有96例，以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，惡性病灶占28.1%（27／96）。ACR制定的O－RADS 4類病灶的惡變率跨度較大，依靠常規(guī)的彩色多普勒超聲檢查存在一定的誤診和漏診的可能。因此，為盡早發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤，減少不必要的外科手術(shù)，有必要采用聯(lián)合其他指標(biāo)進(jìn)一步明確病灶性質(zhì)。

CA125是一種高分子量糖蛋白，常出現(xiàn)于卵巢上皮性腫瘤中。在大約50%的OC早期階段（Ⅰ期）和高達(dá)90%的晚期OC患者中顯示出高值［12］。每個(gè)女性都有自身的CA125基線，高于此水平提示有發(fā)生癌癥可能。但測量血清CA125值有許多假陽性和陰性結(jié)果［13］，因?yàn)镃A125升高也存在于許多如子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎等良性疾病中，而假陽性結(jié)果有可能導(dǎo)致不必要的手術(shù)干預(yù)。本研究在超聲O－RADS分類為4類病灶中，單獨(dú)使用CA125診斷OC，假陽性高達(dá)26.1%，與研究報(bào)道相符。

鑒于基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)研究的最新進(jìn)展，一些對早期疾病既敏感又特異的新生物標(biāo)志物正在研究中。目前較新的生物標(biāo)記物是HE－4。HE－4是一種分泌型糖蛋白，在良性病變患者血清中含量較低，而在OC患者血清中相對升高，近年來HE－4作為輔助OC診斷的血清學(xué)指標(biāo)越來越受到臨床重視［5］。因此，本研究對超聲O－RADS分類為4類的患者單獨(dú)或同時(shí)聯(lián)合CA125和HE－4，協(xié)助判斷卵巢病灶良惡性。在本研究中，卵巢惡性病灶組的CA125和HE－4均高于良性病灶組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。國內(nèi)研究者利用HE－4、CA125和D－二聚體對卵巢腫塊進(jìn)行鑒別［14］，該研究發(fā)現(xiàn)上述3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合的策略，增強(qiáng)了OC診斷靈敏度，并與OC臨床分期具有關(guān)聯(lián)性。此外，有研究者將CA125及HE－4聯(lián)合MRI對OC進(jìn)行診斷，結(jié)果提示聯(lián)合檢測可提高診斷效能［15］。

綜上所述，本研究顯示，雖然三聯(lián)評估對4類卵巢惡性腫塊陽性預(yù)測值和特異度最高（98.6%），但敏感度在3種評估方法中最低（44.4%）。三聯(lián)評估總符合率和超聲單獨(dú)聯(lián)合HE－4相同，均為83.3%，Kappa檢驗(yàn)得出超聲聯(lián)合HE－4與作為金標(biāo)準(zhǔn)的病理活檢結(jié)果符合率最高，Kappa值為0.558。綜上所述，術(shù)前血清的CA125、HE－4均有助于O－RADS 4類卵巢腫塊良惡性的鑒別診斷，但HE－4的總體符合率和符合度最高。