姜麗麗，尚可

江西省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科（江西南昌330006）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以慢性破壞性、多關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的自身免疫性疾病，除關(guān)節(jié)表現(xiàn)外，近50%的患者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，其中肺間質(zhì)病變（interstitial lung disease，ILD）是RA最常見(jiàn)的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)之一，也是RA患者的主要死亡原因之一。有研究報(bào)道類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)肺間質(zhì)病變（RA－ILD）患者的病死率比單純RA患者高3倍，與普通人群相比病死率增加13%［1－2］，嚴(yán)重影響RA的總體預(yù)后。隨著改善病情抗風(fēng)濕藥（diseasemodifying antirheumatic drugs，DMARDs）和生物制劑的應(yīng)用，RA的總體病死率明顯改善，但是RA－ILD的病死率卻在上升，目前尚缺乏有效控制RA－ILD進(jìn)展的藥物。吡非尼酮是少數(shù)獲批準(zhǔn)治療特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）適應(yīng)證的藥物之一，多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究證實(shí)其可以減緩肺功能下降的速度和延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期［3－5］。鑒于RA－ILD在影像學(xué)和組織病理學(xué)上和IPF有一定相似性，目前尚無(wú)充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)吡非尼酮在RA－ILD中的療效。我們嘗試在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用吡非尼酮，以觀察真實(shí)世界中吡非尼酮能否改善或延緩RA－ILD患者肺功能下降，并觀察及其對(duì)肺泡細(xì)胞表面抗原KL－6的影響，為RA－ILD患者選擇合適的抗纖維化藥物提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年1月至2019年1月在江西省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院治療的RA－ILD患者。入組程序符合我單位負(fù)責(zé)人體試驗(yàn)的倫理委員會(huì)所制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)并得到倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（編號(hào)2017－43），同時(shí)取得受試對(duì)象的知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2010年ACR發(fā)布的RA分類標(biāo)準(zhǔn)［6］，肺高分辨CT（HRCT）證實(shí)存在ILD。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并RA以外的其他自身免疫性疾病史；（2）合并ILD以外的其他嚴(yán)重肺部疾病史，如肺結(jié)核、肺部腫瘤、肺動(dòng)脈高壓等；（3）藥物（如胺碘酮）導(dǎo)致的肺部病變；（4）伴慢性心、肝、腎功能不全，或其他系統(tǒng)腫瘤；（5）妊娠或準(zhǔn)備妊娠；（6）對(duì)吡非尼酮過(guò)敏。借鑒Collard等［7］對(duì)IPF病情進(jìn)展定義：（1）用力呼氣肺活量（FVC）占預(yù)計(jì)值%較基下降≥10%或一氧化碳彌散量（DLCO）占預(yù)計(jì)值%較基下降≥15%；（2）胸部HRCT提示間質(zhì)性病變較基線進(jìn)展（原有ILD病變范圍較基線增大或出現(xiàn)新的ILD病灶）。滿足上述任意1項(xiàng)認(rèn)為患者出現(xiàn)ILD病情進(jìn)展。

1.2 試驗(yàn)分組 連續(xù)納入30例符合入組條件的RA患者應(yīng)用吡非尼酮治療（吡非尼酮組），同期經(jīng)年齡和性別匹配的未應(yīng)用該藥物的RA－ILD患者30例作為對(duì)照（對(duì)照組），兩組患者性別比例（男性23.3% vs23.3%）、年齡［（55.4±11.7）歲vs（55.6±10.8）歲］及中位病程（36月vs24月）均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 檢查和治療方案 所有入選患者均常規(guī)給予非甾體抗炎藥或小劑量激素及DMARDs抗風(fēng)濕治療，兩組患者激素用量均≤15 mg／d；DMARDs包括：來(lái)氟米特、艾拉莫德、環(huán)磷酰胺、柳氮磺吡啶、硫酸羥氯喹、嗎替麥考酚酯、他克莫司／環(huán)孢素等，除艾拉莫德、柳氮磺吡啶、硫酸羥氯喹作為聯(lián)合用藥方案之一外，其他DMARDs均為單藥治療。吡非尼酮組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合吡非尼酮治療：第1周，300 mg／d，分3次口服，此后每周加量300 mg／d，直至1 800 mg／d或不能耐受更高劑量。所有患者入組時(shí)均行肺部HRCT掃描和肺功能以及KL－6檢查，每6個(gè)月復(fù)查上述指標(biāo)，至少隨訪6月，并記錄臨床癥狀變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件，非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s表示；兩組獨(dú)立樣本比較：非正態(tài)分布的計(jì)量資料的比較采用Mann－whitney U檢驗(yàn)，正態(tài)分布的計(jì)量資料的比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)；配對(duì)計(jì)量資料比較采用配對(duì)樣本的Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組患者基線情況 兩組在吸煙比例、疾病活動(dòng)度、基線水平肺功能指標(biāo)及6 min步行距離（Sixminute walk distance，6MWD）、DMARDs用藥等均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線資料

2.2 兩組患者治療前后肺功能及6MWD變化 受經(jīng)濟(jì)條件及藥物相關(guān)不良反應(yīng)影響，吡非尼酮組30例患者僅2例達(dá)到藥品說(shuō)明書(shū)推薦的600 mg，3次／d的劑量，22例患者最終維持劑量為400 mg，3次／d，另外6例最終維持劑量為300 mg，3次／d。入組患者最短隨訪6個(gè)月，最長(zhǎng)隨訪12個(gè)月，中位隨訪時(shí)間7個(gè)月。因完成12個(gè)月隨訪的患者例數(shù)較少，僅對(duì)治療后6個(gè)月的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。吡非尼酮組患者治療后FVC占預(yù)計(jì)值%、DLCO占預(yù)計(jì)值%以及6MWD均有不同程度改善，而對(duì)照組上述指標(biāo)有不同程度惡化，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；吡非尼酮組治療后上述指標(biāo)顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組病情進(jìn)展患者例數(shù)（5例，16.7%）少于對(duì)照組（10例，33.3%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝2.222，P＝0.136）（表2）。

表2 兩組治療6個(gè)月后肺功能及6MWD變化 ±s

表2 兩組治療6個(gè)月后肺功能及6MWD變化 ±s

項(xiàng)目 吡非尼酮組（n＝30）對(duì)照組（n＝30） t／Z值 P值FVC占預(yù)計(jì)值% 治療前 76.3±15.7 78.2±14.0 －0.503 0.617 治療后 81.4±14.7 71.8±13.4 2.633 0.011 Z值 －2.272 －4.453 P值 0.023 0.000 DLCO占預(yù)計(jì)值%［M（P25，P75）］治療前 50.5（36.7，55.5）51.0（40.8，57.0）－0.355 0.722 治療后 51.5（45.0，60.0）44.0（36.5，56.0）－2.027 0.043 Z值 －2.044 －3.471 P值 0.041 0.001 6MWD 治療前 521.0±89.3 512.5±123.9 －0.205 0.761 治療后 566.8±67.4 506.2±94.1 2.868 0.006 Z值 －3.179 －4.166 P值0.001 0.000

2.3 兩組患者治療前后血清KL－6變化 兩組患者治療前KL－6水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后KL－6水平呈下降趨勢(shì)，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組治療后6個(gè)月血清KL－6變化 M（P25，P75）U／mL

2.4 吡非尼酮不良反應(yīng)及轉(zhuǎn)歸 吡非尼酮組共10例患者出現(xiàn)可能與吡非尼酮相關(guān)的不良反應(yīng)，均在劑量滴定過(guò)程中出現(xiàn)，服藥劑量在900～1 500 mg／d。其中胃腸道不適5例，皮膚瘙癢2例，頭暈1例，ALT升高1例，但不良反應(yīng)輕微，均未中斷治療，胃腸道不適患者予對(duì)癥治療、改為餐中服藥或減少服藥劑量后緩解，皮膚瘙癢患者建議做好皮膚防曬后逐漸緩解，頭暈患者隨服藥時(shí)間延長(zhǎng)逐漸耐受，ALT升高患者予口服護(hù)肝藥物并降低服藥劑量后恢復(fù)正常。

3 討論

本研究是一項(xiàng)觀察性研究，觀察在常規(guī)抗風(fēng)濕基礎(chǔ)上聯(lián)用吡非尼酮治療RA－ILD的療效。結(jié)果表明，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用吡非尼酮治療6個(gè)月可以一定程度上改善RA－ILD患者肺功能指標(biāo)FVC占預(yù)計(jì)值%和DLCO占預(yù)計(jì)值%，提高6WMD，且有降低血清KL－6水平的趨勢(shì)。

RA－ILD和IPF在發(fā)病機(jī)制、形態(tài)學(xué)表型（包括胸部HRCT以及肺活檢組織病理學(xué)表型）等方面均有類似之處：如兩者均有TGF－β介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞的活化和肺內(nèi)聚集；兩者在胸部HRCT上均可表現(xiàn)為網(wǎng)格影、蜂窩影等尋常型肺間質(zhì)病變（usual interstitial pneumonia，UIP）的典型表現(xiàn)；兩者肺組織病理中均可出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化、成纖維母細(xì)胞灶形成等［8］。吡非尼酮是一種吡啶類的小分子化合物，其抗纖維化作用主要是通過(guò)抑制致纖維化因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF－β）、血小板衍化生長(zhǎng)因子（PDGF）和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）的過(guò)度表達(dá)，從而減少成纖維細(xì)胞的增殖和膠原纖維的合成，降低細(xì)胞外基質(zhì)的沉積［9－11］，多個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究證實(shí)吡非尼酮治療IPF有效。本研究在RA常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用吡非尼酮，在療程滿6個(gè)月的患者中觀察到肺功能FVC占預(yù)測(cè)值%和DLCO占預(yù)計(jì)值%的改善以及6MWD的增加，提示吡非尼酮在RA－ILD同樣有效。目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)大樣本的吡非尼酮治療RA－ILD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，僅小樣本臨床研究及個(gè)案報(bào)道吡非尼酮對(duì)RA－ILD治療有效，安全性較好［12］。國(guó)內(nèi)研究［13］發(fā)現(xiàn)，吡非尼酮在RA中抗纖維化的機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)轉(zhuǎn)錄激活因子3（activating transcription factor 3，ATF3），從而抑制人原代肺成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化。

KL－6為由Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞和細(xì)支氣管上皮細(xì)胞表達(dá)的一種高分子量黏蛋白樣糖蛋白，其在細(xì)胞損傷和（或）再生后表達(dá)增加。在IPF患者的研究中發(fā)現(xiàn)，基線KL－6水平顯著升高，且與不良預(yù)后相關(guān)［14］。KL－6在結(jié)締組織?。╟onnective tissue disease，CTD）相關(guān)肺間質(zhì)病變中的作用也越來(lái)越受到關(guān)注：有研究證實(shí)KL－6對(duì)肺成纖維細(xì)胞具有促纖維化和抗細(xì)胞凋亡作用，系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）相關(guān)肺纖維化的患者的KL－6血清水平明顯高于單純的SSc，且對(duì)SSc－ILD的診斷和嚴(yán)重程度有提示作用［15－16］；Chen等［17］在多發(fā)性肌炎／皮肌炎（polymyositis／dermatomyositis，PM／DM）患者的研究中發(fā)現(xiàn)，KL－6可預(yù)測(cè)新發(fā)ILD的出現(xiàn)［17］。Fotoh等［18］研究發(fā)現(xiàn)KL－6水平和RAILD嚴(yán)重程度及不良預(yù)后相關(guān)。本研究在治療后觀察到血清KL－6水平呈下降趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可能與樣本數(shù)相對(duì)較小、隨訪周期較短等因素有關(guān)，未來(lái)需要設(shè)計(jì)更嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

作為觀察性研究，本研究不可避免存在一些不足：對(duì)入組患者的合并用藥及劑量沒(méi)有嚴(yán)格限定，雖然統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示兩組在DMARDs和激素用藥構(gòu)成比方面無(wú)顯著差異，但藥物的劑量個(gè)體差異較大，無(wú)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，因此不能除外激素及DMARDs劑量對(duì)ILD轉(zhuǎn)歸及KL－6水平的影響，研究結(jié)果需謹(jǐn)慎解讀；此外，大部分患者未進(jìn)行肺組織活檢，而肺HRCT不能對(duì)ILD具體類型進(jìn)行精準(zhǔn)判斷，因此無(wú)法評(píng)估不同類型ILD對(duì)吡非尼酮的治療反應(yīng)。目前國(guó)外有一項(xiàng)吡非尼酮治療RA－ILD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究正在進(jìn)行中（TRAIL1：NCT02808871），我們期待更有說(shuō)服力的結(jié)果。

RA－ILD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，治療藥物選擇有限，本研究在真實(shí)世界的有限樣本中觀察到吡非尼酮可一定程度上延緩RA－ILD的肺功能下降，期待未來(lái)能開(kāi)展更多的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究及真實(shí)世界研究，為RA－ILD患者合理用藥提供更多證據(jù)支持。